許 輝，肖漣波，康冰心，徐喜瑞，鐘 聲，邱國偉，施 杞

1.上海中醫(yī)藥大學附屬光華醫(yī)院(上海200050)；2.上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院(上海 200050)；3.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院(上海200003)；4.上海中醫(yī)藥大學脊柱病研究所(上海 200003)

膝骨性關節(jié)炎(KOA)是常見的退行性骨關節(jié)病，以膝關節(jié)疼痛、僵硬、功能障礙等為主要癥狀[1]。KOA在全球55歲的中老年人群中患病率高達44%-70%[2]，葡萄牙成人約為12.4%[3]。KOA發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，50歲以上的人群中，女性(平均4.8%)比男性(平均2.8%)更多見[4]。中國農村人口KOA總患病率約為23.6%，其中男性約為15.4%，女性約為28.1%；中國城市人口總患病率約為20.0%-23.9%，其中男性約為13.7%，女性約為24.3%[5]。KOA已成為世界各國最主要的疾患之一，隨著全球人口老齡化加劇和肥胖人數的增多，患者預計還會不斷增加[6-8]。KOA的發(fā)生及發(fā)展與軟骨退變和關節(jié)炎癥直接相關，發(fā)生病理變化主要在關節(jié)軟骨，軟骨基質中蛋白多糖和膠原纖維進展性丟失是軟骨被破壞重要標志[9-10]。目前非藥物、非手術是治療KOA的第一線推薦方法[11]。

KOA屬于中醫(yī)“痹證”、“膝痛”、“骨痹”等范疇，推拿手法廣泛應用于KOA的臨床治療當中。推拿手法治療KOA療效顯著，可明顯減輕疼痛、改善膝關節(jié)功能[12-14]。本次Meta分析匯總國內外已見刊的推拿手法治療KOA的隨機對照試驗(RCT)，對推拿手法療效、安全性進行探討。

資料和方法

1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方期刊數據庫、維普數據庫、Pubmed、Cochrane library、Medline等數據庫，檢索日期為建庫至2019年2月1日，中文檢索詞設置為：推拿、按摩、膝關節(jié)炎、膝關節(jié)骨關節(jié)炎等。英文檢索詞設置為：Tuina、manipulation、massage、osteoarthritis、knee等。

2 納入與排除標準 納入標準：公開發(fā)表文獻；RCT無論是否采用盲法；KOA患者年齡、性別、BMI、臨床分期等不限；干預措施即治療組為推拿手法治療，對照組為非推拿手法治療；結局指標為等速肌力測試、有效率、VAS評分、WOMAC評分等觀察指標中的任意一項。排除標準：非RCT；綜述、基礎實驗、報道；未見刊及重復發(fā)表文獻；對樣本采用選擇性(如限制為女性)。

3 文獻篩檢 研究人員康冰心和邱國偉分別對文獻篩選。先對文題和摘要進行閱讀，剔除不相符的文獻，然后對全文通讀，按照納入標準、排除標準篩選剩余的文獻，如雙方存疑，則由研究人員鐘聲最終確定，最終整理、登記納入文獻。

4 質量評價 依據Cochrane手冊5.1.0從隨機序列產生、分配隱藏、盲法等7個方面[15]。同時采用Jadad量表對文獻質量進行評分，主要從4個方面評價：隨機、隱藏、雙盲、撤出與退出，將RCT分為0-5分，小于或等于2分是低質量研究，3-5分是高質量研究[16-17]。Jadad量表評分標準如下：隨機分組序列的產生方法：計算機的隨機序列或隨機數字表法為2分，隨機分配未作具體說明為1分，半隨機或準隨機試驗為0分。雙盲法：描述雙盲的具體方法并恰當地實施為2分，采用雙盲法未作具體說明為1分，雙盲法不恰當為0分。退出與失訪：對退出與失訪的病例數和理由做詳細說明為1分，沒有提及退出與失訪為0分。

5 統(tǒng)計學方法 以RevMan5.3軟件分析，以OR為計數資料效應尺度；計量資料采用WMD或SMD表示，95% CI為95%置信區(qū)間。異質性分析為卡方檢驗，P>0.1，I2≥0%，選擇固定效應模型；P<0.1，各研究之間有異質性存在(I2≥25%為輕度；I2≥50%為中度；I2≥75%為重度)，選擇隨機效應模型。納入文獻數>10篇，以漏斗圖分析發(fā)表性偏倚，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 檢索結果 初步得到2471篇，采用Endnote軟件刪去重復文獻，閱讀文題、摘要及全文，后依據納排標準共納入17篇RCT[18-24]。中文文獻為16篇，英文文獻為1篇[32]，其中期刊文獻13篇[18-27,29,32-34]，碩博學位論文3篇[28,30-31]，發(fā)表年份2010-2018年，文獻基本信息表1詳見，參考Prisma聲明制作流程圖[17]對文獻進行篩選，如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2 文獻基本特征和質量評價 17篇文獻共有1387例受試者，719例為推拿手法治療組，668例為對照組。Jadad平均得分約2.53分，文獻質量偏低。7篇[22,26,28,30-34]為隨機數字表法，4篇[18-20,23,29]隨機方法不明確，5篇[21,24,25,27]按就診順序分組。見表1、圖2-3所示。

表1 納入文獻基本信息和Jadad評分

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結

3 Meta分析有效率比較 有16項[18-31,33-34]研究報告了總有效率，采用亞組分為推拿手法治療組、西藥對照組、針刺對照組和中藥對照組，11篇[19-22,24-28,33-34]文獻比較推拿手法治療組與西藥對照組的有效率，2篇[23,29]文獻對比推拿手法治療組與針刺對照組的有效率，3篇[18,30-31]文獻對比推拿手法治療組與中藥對照組的有效率，異質性分析顯示3組P值依次為0.83、0.44、0.77，I2=0%，以固定效應模型分析。結果：推拿手法治療組和對照組之間的有效率差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.30，95% CI (1.65，3.22，P<0.00001]，提示推拿手法治療KOA有效率明顯優(yōu)于西藥、針刺和中藥，見圖4。

4 Meta分析VAS評分比較 有3項[20,28,31-32,34]研究報告了推拿手法治療組和西藥對照組的VAS評分，治療組182例，對照組179例。各研究之間有異質性(P=0.0001，I2=82%)，以隨機效應模型分析。結果：在VAS評分方面推拿手法治療組與西藥對照組無統(tǒng)計學差異[MD=-0.33，95% CI (-0.93，0.28)，P=0.29]，表明推拿手法治療組與西藥對照組在改善KOA疼痛方面療效相當，見圖5。

圖4 推拿手法治療組與其他方法組有效率比較森林圖

圖5 推拿手法治療組與西藥組VAS評分比較森林圖

5 Meta分析WOMAC評分比較 有5項[22,26,28,32,33]研究報告了對比推拿手法治療組和西藥對照組的WOMAC評分，治療組195例，對照組193例。異質性分析表明有異質性(P<0.00001，I2=87%)，以隨機效應模型分析。結果：在WOMAC評分方面推拿手法治療組要高于西藥對照組，且差異有統(tǒng)計學意義[MD=-9.04，95% CI (-16.71，-1.36)，P=0.02]，表明推拿手法治療組更能改善KOA的癥狀和功能，見圖6。

圖6 推拿手法治療組與西藥組WOMAC評分比較森林圖

6 Meta分析安全性分析 共3項研究[20,28,32]對比推拿手法治療組和西藥對照組的安全性分析，治療組、對照組均為118。異質性分析顯示無異質性(P=0.26，I2=21%)，以固定效應模型分析。結果：在不良反應方面兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.71，95% CI (0.14，3.67)，P=0.68]，見圖7。

圖7 兩組不良反應比較Meta分析森林圖

7 敏感性分析 去除任一項研究進行敏感性分析發(fā)現：推拿手法治療組與其他方法組有效率、推拿手法治療組和西藥對照組的VAS評分比較森林圖方向均沒有發(fā)生改變，結果未逆轉，說明此研究結果可信度較大大，且穩(wěn)定；推拿手法治療組和西藥對照組的WOMAC評分相比剔除馮學烽等研究后結果逆轉，顯示結果的不穩(wěn)定；推拿手法治療組和西藥對照組安全性分析比較在剔除Jin L L等的研究后結果發(fā)生逆轉，表明結果不穩(wěn)定。

8 發(fā)表偏倚性分析 如圖8所示，漏斗圖并不完全對稱，同時以此圖分析較主觀，再結合研究樣本量小、文獻質量偏低等特點，發(fā)表偏倚有存在可能性。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

9 GRADE評價 以GRADE系統(tǒng)對本次Meta分析得到的證據予以質量評價，結果顯示參推拿手法治療組優(yōu)于各對照組的總有效率(低質量證據)，局限性嚴重，無嚴重不一致性，無嚴重間接性，嚴重不精確性；推拿手法治療組的VAS 評分低于西藥對照組(極低質量證據)，局限性嚴重，無嚴重不一致性，無嚴重間接性，嚴重不精確性；推拿手法治療組對于WOMAC評分的改善優(yōu)于對照組(低質量證據)，局限性嚴重，無嚴重不一致性，無嚴重間接性，嚴重不精確性；推拿手法治療組在不良反應方面與西藥對照組相比沒有差異(低質量證據)，局限性嚴重，無嚴重不一致性，無嚴重間接性，嚴重不精確性。

討 論

KOA會造成膝關節(jié)疼痛、僵硬、進行性功能喪失等，嚴重降低患者生活質量[35-36]，現代醫(yī)學認為KOA的發(fā)生與年齡、肥胖、損傷、免疫反應、生物力學改變等密切相關[37]。KOA會涉及整個膝關節(jié)，其中包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶、關節(jié)囊和關節(jié)周圍肌肉[38-39]。現代醫(yī)學對于KOA的治療方法呈現階梯化，推薦早期患者基礎治療方案(如患者教育)，病情加重者給予藥物治療(如鎮(zhèn)痛藥)，病情進一步加重且應用基礎治療、藥物治療無效者，應推薦手術治療(修復性治療如關節(jié)鏡手術，重建治療如關節(jié)置換術)[40]。中醫(yī)認為KOA發(fā)病以肝腎虧損、筋骨失養(yǎng)為本，風寒濕邪侵襲為標[41-43]。KOA多見于中老年人群，風、寒、濕邪乘人體氣血虛弱侵入膝部，阻塞經絡、肌肉、關節(jié)，使人體氣血不能正常運行，形成“痹證”、“膝痛”、“骨痹”，如《濟生方·痹》記載：“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也”。推拿手法具有調暢氣血、通絡止痛、理筋整復的作用，能夠有效松解黏連、滑利關節(jié)，正如《醫(yī)宗金鑒》記載：“按其經絡，以通郁閉之氣，摩其壅聚，以散瘀結之腫，其患可愈”。推拿手法可以加速膝關節(jié)局部氣血循環(huán)，減輕膝關節(jié)周圍炎癥反應，減少疼痛、腫脹，改善膝關節(jié)活動度，緩解僵硬。推拿手法治療KOA臨床應用廣泛，主要治則是緩解疼痛、改善關節(jié)功能和提高患者生存質量[44]。推拿手法在顯著改善KOA患者臨床不適癥狀的同時，能有效提高患者本體的感覺[45]。

本研究對17項RCT開展了數據統(tǒng)計和Meta分析，客觀評價了推拿手法治療KOA臨床療效及安全性。經分析，證實推拿手法治療KOA療效確切，但臨床研究中問題突出：一是文獻質量低，研究人員對隨機方法、分配隱藏、盲法實施不夠重視，沒有詳細說明具體應用過程；二是可信度低且多數未對試驗所需樣本量進行估算，試驗樣本量??；三是有些文獻自擬療效評價標準，影響了療效的客觀評價；四是有些文獻的結局指標僅為有效率，療效評價指標過于陳舊；五是多數文獻沒有說明脫落、隨訪以及具體不良反應。

本次Meta分析有一定局限性，納入外文文獻較少，同時納入文獻質量較低，有偏倚的可能性。在今后臨床試驗中，研究人員應以循證醫(yī)學思想規(guī)范具體試驗操作步驟，重視隨訪，開展大樣本、高質量、多中心的RCT，為客觀評價推拿手法治療KOA臨床療效及安全性提供更加有力的循證依據。