姜 波 羅渝昆 張 艷 田曉琦 張 穎 謝 芳 宋 青 唐 杰

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100853)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其檢出率呈逐年上升的趨勢[1]。雖然甲狀腺乳頭狀癌的總體預(yù)后在所有惡性腫瘤中相對較好，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在和轉(zhuǎn)移數(shù)目的多少和腫瘤局部復(fù)發(fā)以及不良的預(yù)后相關(guān)[2]。因此，篩選出具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的甲狀腺乳頭狀腺癌，對于選擇治療方法、評價預(yù)后有著重要的意義。作為甲狀腺的首選檢查方法，超聲對于甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度僅有30%～63%[3-4]。既往有研究[5]運(yùn)用超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但目前PTC超聲特征及局部微循環(huán)情況和甲狀腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究尚存在分歧[6]。本研究希望通過評價PTC超聲及超聲造影特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2018年1月1日至2018年12月31日在解放軍總醫(yī)院因甲狀腺乳頭狀癌行手術(shù)治療的患者作為研究對象，其中術(shù)后病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為病例組(轉(zhuǎn)移組)，否則為對照組(非轉(zhuǎn)移組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均行超聲及超聲造影檢查，為明確轉(zhuǎn)移來源，僅納入超聲發(fā)現(xiàn)的單個可疑惡性結(jié)節(jié)；②手術(shù)方式為甲狀腺次全切除或全切術(shù)，術(shù)中均行頸部淋巴結(jié)清掃；③術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行熱消融、碘131等其他治療；②術(shù)前超聲懷疑多灶性惡性病變；③術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)非甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移；④術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃；⑤造影劑過敏未行超聲造影；⑥病例資料不完整。

1.2 儀器和方法

1.2.1 儀器

采用西門子Acuson S2000，HELX彩色多普勒超聲診斷儀，使用9L4線陣探頭，探頭頻率4～9 MHz。造影成像技術(shù)為對比脈沖成像(contrast pulse sequencing, CPS)。超聲造影劑采用意大利博來科(Bracco)公司的聲諾維(Sonovue)造影劑，按照說明書所述，一支造影劑加5 mL 0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液稀釋配制，使用前充分震動搖勻。

1.2.2 方法

患者術(shù)前行超聲檢查，平臥位，充分暴露頸部。對甲狀腺進(jìn)行規(guī)范掃查，參照美國放射學(xué)會甲狀腺成像、報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)：ACR TI-RADS委員會白皮書(簡稱2017版ACR TI-RADS指南[7])采集結(jié)節(jié)的大小、回聲、邊界、形態(tài)、鈣化、內(nèi)部及周邊血流情況(參照Rago[8]的三分型法：Ⅰ型：無血流型； Ⅱ型：少血流型；Ⅲ型：豐富血流型)及是否存在超聲可見的淋巴結(jié)。當(dāng)存在可疑結(jié)節(jié)時，行超聲造影檢查，檢查時囑患者平靜呼吸、避免吞咽動作，聲諾維(Sonovue)造影劑按說明書方法配制，抽取2.0～2.4 mL 經(jīng)肘靜脈團(tuán)注，隨后用5 mL 0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液沖管。動態(tài)觀察并定性分析可疑結(jié)節(jié)的增強(qiáng)灌注模式(增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)均勻程度)、消退時間、包膜連續(xù)性等指標(biāo)。以上檢查均由具有5年以上甲狀腺超聲造影操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成。

1.3 圖像分析

超聲及超聲造影圖像的判讀由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的2名具有5年以上甲狀腺超聲經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生共同完成，當(dāng)兩人意見一致時記錄結(jié)果，如果存在不同意見，則共同討論協(xié)商一致后記錄結(jié)果。分析PTC結(jié)節(jié)超聲及CEUS特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理情況

共納入超聲可見的單發(fā)PTC結(jié)節(jié)293個，其中男性69人(23.5%)，女性224人(76.5%)，平均年齡(42.1歲±11.5)(16～73歲)，結(jié)節(jié)最大徑平均(1.18±0.8)cm(0.3～7.4cm)。發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者134例(45.7%)，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者159例(54.3%)。所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均發(fā)生在與PTC結(jié)節(jié)同側(cè)的頸部，其中，僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者103例(35.2%)，僅側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者10例(3.4%)，中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均轉(zhuǎn)移者21例(7.2%)。

2.2 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組患者年齡及性別構(gòu)成比較

轉(zhuǎn)移組男性比例高于非轉(zhuǎn)移組，平均年齡低于非轉(zhuǎn)移組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的基本特征比較Tab.1 Basic characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.3 常規(guī)超聲特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

常規(guī)超聲特征中，腫瘤最大徑、結(jié)節(jié)回聲、縱橫比大于1、腫瘤血流信號、被膜外侵犯、超聲可見可疑淋巴結(jié)等，在兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的超聲特征比較Tab.2 US characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.4 超聲造影特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

超聲造影特征中，增強(qiáng)程度、消退速度、被膜連續(xù)性等在兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的超聲造影特征比較Tab.3 CEUS characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.5 多因素分析

Logistics回歸分析顯示，男性、較小的年齡，常規(guī)超聲指標(biāo)中較大直徑的腫瘤、腫瘤彩色血流豐富，超聲造影指標(biāo)中被膜連續(xù)性中斷是甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。詳見表4。

表4 Logistic回歸分析頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素Tab.4 Logistic analysis for LNM with statistically significant variables

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌總體生長緩慢、預(yù)后較好，但部分PTC早期即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究[9-10]報道，早期隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測發(fā)生率為20%～80%，頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。目前超聲檢查是PTC的主要檢查方法，但超聲對于頸部隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測靈敏度較低。本研究希望通過分析原發(fā)病灶超聲特征，評估其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，有助于篩選出高危的患者，為下一步治療提供依據(jù)。

本研究顯示，年齡、性別因素是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素與以往研究[11]結(jié)果相似。首先，在本組研究人群中，男性患者納入較少，但發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接近三分之二，而超過一半的女性患者都未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這說明男性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素之一。其次，轉(zhuǎn)移組的平均年齡明顯小于非轉(zhuǎn)移組。這也和以往研究[12]相一致。

常規(guī)超聲特征單因素分析中，相對大的腫瘤、低回聲、縱橫比大于1、血流信號豐富、二維被膜外侵犯和超聲發(fā)現(xiàn)可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等因素顯示更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也和以往的部分研究[13-14]結(jié)果相似，考慮以上特征可能和腫瘤的侵襲性相關(guān)所致。但在多因素分析中，僅血流信號成為危險因素。這個觀點(diǎn)在以往的研究中還存在爭議，有部分贊同此觀點(diǎn)的研究者[15-16]認(rèn)為，腫瘤血流主要依賴于新生血管，腫瘤的新生血管管壁薄弱，基底膜不完整、血管通透性較高等構(gòu)筑異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易脫落，進(jìn)而增加浸潤和轉(zhuǎn)移的可能性。同時，血管生成因子也可能刺激淋巴管的生成，導(dǎo)致局部淋巴管的密度增加，進(jìn)而增加了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[17-18]。但Lee等[6]及Shin等[12]的研究認(rèn)為，甲狀腺乳頭狀癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能并不因?yàn)檠鞯脑黾佣l(fā)生改變。除了年齡因素，其他臨床指標(biāo)如血管內(nèi)皮生長因子、微血管密度及血流指數(shù)等參數(shù)均和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)。既往也有部分研究[19-21]顯示，部分因素和PTC的侵襲性相關(guān)。PTC微循環(huán)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，尚需下一步深入研究明確。

超聲造影作為純血池造影劑，可以提供更詳細(xì)的微循環(huán)信息。超聲造影特征中，單因素分析顯示，等增強(qiáng)或高增強(qiáng)、較周圍實(shí)質(zhì)晚退出、侵犯被膜的惡性結(jié)節(jié)具有更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。但在多因素分析中，增強(qiáng)程度沒有成為獨(dú)立危險因素，和血流信號結(jié)果不一致，其機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究闡明。造影條件下顯示被膜連續(xù)性中斷已成為診斷被膜侵犯的新方法[22]，其靈敏度明顯高于常規(guī)超聲，而被膜侵犯甚至周圍組織的浸潤意味著腫瘤具有更高的侵襲性，從而更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究尚存在一定的局限性，因本研究屬于回顧性研究，檢查雖然由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成，但檢查操作過程、機(jī)器調(diào)節(jié)并不完全統(tǒng)一，且結(jié)果分析依賴于診斷報告及檢查圖像，可能存在一定程度的偏倚；本研究為明確結(jié)節(jié)造影特征，僅納入超聲可見的單灶性結(jié)節(jié)，而多灶性結(jié)節(jié)一般轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，所以可能會低估部分甲狀腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險；未來本研究團(tuán)隊將深入進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，并合理納入多灶性病例，進(jìn)一步研究超聲、超聲造影等技術(shù)和甲狀腺乳頭狀癌的相關(guān)性，運(yùn)用超聲技術(shù)預(yù)測、篩選高危甲狀腺乳頭狀癌，為治療方案的選擇提供相應(yīng)的依據(jù)。

綜上所述，超聲及超聲造影的部分指標(biāo)和PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否及轉(zhuǎn)移數(shù)量存在一定的相關(guān)性，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。超聲造影可能為篩選高危的甲狀腺乳頭狀癌、制定治療方案及預(yù)后的判斷起到一定的作用。