蔣 英 翟 妍 王秋石 時(shí) 曉 王淑珍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100020)

子宮內(nèi)膜病變嚴(yán)重威脅女性健康，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期女性高發(fā)。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢組織學(xué)診斷，是當(dāng)前診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)。如何便捷地獲得子宮內(nèi)膜組織，很多研究者[1-3]做了有益的探索。Madari等[4]用子宮內(nèi)膜細(xì)胞刷行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，這為子宮內(nèi)膜取樣器的研究提供了有益的提示。隨著多種子宮內(nèi)膜取樣器問世和不斷改進(jìn)，新型子宮內(nèi)膜取樣器作為子宮內(nèi)膜活檢器械，在獲取內(nèi)膜組織過程中無須擴(kuò)宮、子宮內(nèi)膜損害輕微、無明顯痛苦，已經(jīng)成為歐美等國(guó)家門診進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢的常規(guī)器械[1-5]。由于其價(jià)格較昂貴，未能在國(guó)內(nèi)廣泛使用。本研究采用前瞻性自身對(duì)照的方法觀察子宮內(nèi)膜取樣器獲取內(nèi)膜組織的量及制片質(zhì)量，評(píng)價(jià)其對(duì)診斷子宮內(nèi)膜病變可靠性、可信性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2013年12月至2014年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院婦科病房可疑子宮內(nèi)膜病變患者182例，患者年齡25～88歲，平均年齡(49.44±11.38)歲。其中絕經(jīng)前患者113例，年齡25～53歲，平均年齡(42.61±6.88)歲。絕經(jīng)后患者69 例，年齡49～88歲，平均年齡(60.62±7.90)歲。診斷性刮宮指征包括異常子宮出血、絕經(jīng)后子宮出血、超聲提示子宮內(nèi)膜增厚、宮腔占位、子宮內(nèi)膜息肉。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽倫理委員會(huì)審查通過。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①自然絕經(jīng)后女性：絕經(jīng)后陰道出血和(或)經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜增厚(厚度≥5 mm)或?qū)m腔占位患者。②育齡期女性：異常子宮出血和(或)經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜息肉、宮腔占位、子宮內(nèi)膜增厚患者。③激素藥物絕經(jīng)或假絕經(jīng)女性1年以上，超聲提示子宮內(nèi)膜增厚者，如乳腺癌術(shù)后口服三苯氧胺(tamoxifen，TAM)。④既往診斷性刮宮病理確診為子宮內(nèi)膜增生，行口服藥物保守治療隨訪者。⑤宮頸脫落細(xì)胞學(xué)提示腺細(xì)胞異型，排除宮頸病變者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在凝血功能異?；颊?。②已確診生殖道惡性腫瘤者。③妊娠者。④有嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥者。⑤急性生殖道感染者。⑥不同意納入本研究者。

1.1.3 研究設(shè)計(jì)

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的患者均于非麻醉狀態(tài)下用子宮內(nèi)膜取樣器抽取子宮內(nèi)膜，記錄患者的自覺癥狀、疼痛評(píng)分。再于麻醉后繼續(xù)行宮腔鏡下診斷性刮宮術(shù)，取樣器和診斷性刮宮獲取的子宮內(nèi)膜標(biāo)本分別行病理組織學(xué)檢查。以宮腔鏡下診斷性刮宮病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜取樣器，獲取子宮內(nèi)膜組織的量、制片質(zhì)量，評(píng)價(jià)其用于病理診斷取材的可靠性、可信性，以及與診斷性刮宮病理診斷的一致性。分為取樣器組和診斷性刮宮組進(jìn)行自身比對(duì)。

1.2 儀器與采樣器

采用日立公司生產(chǎn)的HITACHI 二郎神5 彩色超聲儀(日立)，頻率 7.5 MHs陰道探頭(日立)經(jīng)陰道測(cè)量子宮體積，形態(tài)、肌層及子宮腔及子宮內(nèi)膜情況，長(zhǎng)軸矢狀切面測(cè)量雙層子宮內(nèi)膜的最大厚徑、宮腔血流分布阻力指數(shù)宮腔血流分布阻力指數(shù)(resistance index，RI)。日本Olympus公司生產(chǎn)的直徑4.5 cm的硬管型宮腔鏡。

Endocell子宮內(nèi)膜采樣器(美國(guó)華萊士)由外套管和內(nèi)樹脂活塞2部分組成。外套管直徑3 mm，透明聚丙烯套管，有刻度、具有一定柔韌性，頭端一2.1 mm的側(cè)孔。內(nèi)套管即一個(gè)可以滑動(dòng)的樹脂活塞，推拉方便，管腔容量1 mL。內(nèi)套管完全抽回后宮腔內(nèi)形成負(fù)壓，外拉吸引取樣(圖1)。

圖1 Endocell子宮內(nèi)膜采樣器Fig.1 Endocell endometrial sampler

1.3 手術(shù)步驟

常規(guī)外陰陰道消毒，內(nèi)診確定子宮位置、體積、質(zhì)地，陰道窺器暴露宮頸外口，探針明確子宮腔深度后置 Endocell 取樣器緩慢置入宮腔，近宮底，固定，緩慢完全抽回取樣器內(nèi)套管活塞，形成負(fù)壓；緩慢將取樣器在宮腔底部、雙側(cè)宮角與宮頸內(nèi)口間來回抽拉、旋轉(zhuǎn)，獲得整個(gè)宮腔的組織物標(biāo)本并退出取樣器。記錄癥狀、疼痛評(píng)分后給予靜脈麻醉，行診斷性刮宮即在宮腔鏡直視下子宮內(nèi)膜刮宮術(shù)。取樣器及診斷性刮宮獲取的子宮內(nèi)膜標(biāo)本均按常規(guī)固定、制作蠟塊、切片，由病理醫(yī)生在雙盲的情況下，按照常規(guī)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)兩份活檢組織材料病理學(xué)診斷。記錄術(shù)中情況，包括取樣器后宮腔鏡檢查的可行性、宮腔出血情況。采用目前疼痛數(shù)字評(píng)分法(Numerical Rating Pain Scale，NRS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，疼痛評(píng)分記錄為1～6分。

1.4 病理學(xué)評(píng)估指標(biāo)與標(biāo)本質(zhì)量評(píng)估

1.4.1 病理學(xué)評(píng)估指標(biāo)

以診斷性刮宮(diagnostic curettage，D&C)組織學(xué)診斷[6]為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)正常內(nèi)膜病例，明確其為增生期、分泌期及分泌狀況。子宮內(nèi)膜增生要標(biāo)記單純性子宮內(nèi)膜增生伴或不伴非典型增生、復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生伴或不伴非典型增生。子宮內(nèi)膜癌病例要求明確組織類型和分化程度[7]。

1.4.2 病理標(biāo)本滿意度

根據(jù)標(biāo)本取材量、組織形態(tài)、對(duì)病理診斷有無影響等，將標(biāo)本劃分為“滿意、一般、差”3個(gè)等級(jí)。滿意指子宮內(nèi)膜組織量足夠組織學(xué)診斷需要且組織學(xué)形態(tài)保存良好，能夠?qū)ο袤w和間質(zhì)的比例進(jìn)行評(píng)估。一般是指子宮內(nèi)膜組織量少或組織學(xué)形態(tài)保持稍差，但尚能做出組織學(xué)診斷。差是指子宮內(nèi)膜組織量少、呈碎片狀，組織正常形態(tài)喪失，不能做出組織學(xué)診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜取樣器取材可靠性評(píng)價(jià)

2.1.1 取樣器獲取子宮內(nèi)膜組織評(píng)價(jià)

182例患者中先用子宮內(nèi)膜取樣器取材，之后在宮腔鏡下用刮匙診斷性刮宮取材，均順利取出子宮內(nèi)膜組織152例，均未能取到子宮內(nèi)膜組織16例，僅用一種器械獲取到子宮內(nèi)膜組織者，取樣器組8例，診斷性刮宮組6例，共14例。取樣器和診斷性刮宮成功率分別是87.91%(160/182)和86.81%(158/182)，2組取材失敗率分別是和12.08%(22/182)和13.18%(24/182)。McNemar配對(duì)χ2檢驗(yàn)表明2組所用器械取材結(jié)果的一致性良好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.791)(表1)。

表1 子宮內(nèi)膜取樣器取材可靠性評(píng)價(jià)Tab.1 Evaluation of the reliability of endometrial sampler

2.1.2 絕經(jīng)后和絕經(jīng)前患者2種器械取材失敗比較

182例患者中絕經(jīng)后69例2種器械未獲取子宮內(nèi)膜組織均為20例，失敗率28.99%。絕經(jīng)前患者113例，取樣器取材4例取材失敗，診斷性刮宮2例失敗，兩組取材失敗率分別為3.54%(4/113)和1.76%(2/113)。取樣器和診斷性刮宮均呈現(xiàn)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜組織的獲取率明顯低于絕經(jīng)前患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

2.2 病理資料分析

2.2.1 標(biāo)本滿意度評(píng)價(jià)

兩種器械取材都獲得滿意內(nèi)膜標(biāo)本并進(jìn)行組織學(xué)診斷的共148例，所有切片質(zhì)量依據(jù)標(biāo)本的量、組織形態(tài)及能夠評(píng)價(jià)腺體和間質(zhì)3個(gè)基本要求，能夠滿足病理科醫(yī)生組織學(xué)診斷的需求。取材滿意度評(píng)價(jià)見表2。

表2 兩組取材標(biāo)本滿意度評(píng)價(jià)Tab.2 Satisfaction evaluation of two groups of samples n (%)

2.2.2 兩組子宮內(nèi)膜標(biāo)本組織學(xué)診斷一致性比較

本研究病理組織切片由兩位病理科醫(yī)生隨機(jī)雙盲進(jìn)行病閱片，得到病理診斷，兩組子宮內(nèi)膜組織病理診斷結(jié)果的一致性為92.56%(137/148)，其不一致的病理相差級(jí)別為一級(jí)，經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn)(Kappa=0.870，P<0.001)，兩者一致性良好(表3、圖2)。1例診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，取樣器病理診斷為不典型增生。1例診斷性刮宮病理子宮內(nèi)膜復(fù)雜增生，取樣器病理為子宮內(nèi)膜復(fù)雜增生伴局灶不典型性增生。

表3 子宮內(nèi)膜組織臨床病理資料Tab.3 Clinical and pathological data of endometrial tissue n(%)

圖2 兩種方法獲取子宮內(nèi)膜組織結(jié)果Fig.2 Endometrial tissue by the two sampling methods(HE staining，40×)

2.2.3 兩組未獲得組織學(xué)診斷的比例和原因分析

182例患者中取樣器取材失敗24例，制片失敗5例；診斷性刮宮失敗22例，制片失敗4例。兩組取材和制片總的病理診斷失敗率分別15.93%(29/182)和14.28%(26/182)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.193，P=0.770)。取樣器組進(jìn)行單因素分析顯示：絕經(jīng)后(χ2=25.116，P<0.001)、納入指征(χ2=56.650，P<0.001)、年齡(Z=-3.295，P<0.001)及子宮內(nèi)膜厚度(Z=-5.602，P<0.001)是取樣器取材失敗的危險(xiǎn)因素。二元Logistic分析：子宮內(nèi)膜厚度是取材失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[B=-2.535，Walds=7.824，P=0.005，OR=0.079(95%CI：0.013～0.488)]。診斷性刮宮組單因素分析顯示：絕經(jīng)后(χ2=32.98，P<0.001)、納入指征(χ2=60.720，P<0.001)、年齡(Z=-4.167，P<0.001)及子宮內(nèi)膜厚度(Z=-6.143，P<0.001)是取樣失敗的危險(xiǎn)因素。二元Logistic分析：子宮內(nèi)膜厚度是取材失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[B=-3.209，Walds=8.281，P=0.004，OR=0.040(95%CI：0.005～0.359)]。顯而易見子宮內(nèi)膜厚度是取樣器和診斷性刮宮取材失敗的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 子宮內(nèi)膜取樣器不良事件分析

182例患者在非麻醉狀態(tài)下用子宮內(nèi)膜取樣器抽吸取樣，癥狀記錄顯示34例患者訴操作過程中下腹部不適，但能夠耐受，1例患者主訴下腹不適明顯，停止操作后癥狀緩解。1例患者NRS疼痛評(píng)分6分，其余最高評(píng)分4分。兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

本前瞻性自身對(duì)照研究顯示子宮內(nèi)膜取樣器獲取子宮內(nèi)膜組織的成功率及標(biāo)本的滿意度均可達(dá)到良好做出組織學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)。與診斷性刮宮取材相比取樣結(jié)果的一致性良好(McNemar法，P=0.791)，子宮內(nèi)膜組織的質(zhì)量評(píng)價(jià)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。取樣器取材組織量不足或組織形態(tài)改變，影響病理判斷的比例3.16%(5/158)，與宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診斷性刮宮術(shù)后不滿意的比例相近[8]。子宮內(nèi)膜組織量受到很多因素的影響，如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜疾病史等。取材失敗者多見于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜菲薄、生育年齡子宮內(nèi)膜黏連、瘢痕化。Agostini等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜變薄萎縮時(shí)，只有23%的活組織檢查能夠滿足組織學(xué)評(píng)估及診斷，與本研究結(jié)果相近。本研究取樣失敗的單因素分析顯示：兩種取樣方法均顯示絕經(jīng)后、納入指征、年齡及子宮內(nèi)膜厚度是取樣失敗的危險(xiǎn)因素。納入指征中絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚或/和絕經(jīng)后出血患者取樣失敗率最高，其次是絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜瘢痕或/和月經(jīng)過少。多因素分析顯示僅子宮內(nèi)膜厚度是兩種方式取樣失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。子宮內(nèi)膜厚度與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)，多因素共同分析中其作用涵蓋在子宮內(nèi)膜厚度中。危險(xiǎn)因素的分析反向提示取樣成功與否反映子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。

評(píng)價(jià)取樣器可靠性的另一個(gè)重要指標(biāo)是對(duì)癌前病變及子宮惡性腫瘤的診斷率、漏診率。本研究?jī)H1例取樣器病理診斷為不典型增生，診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內(nèi)膜癌。不符合的程度限于1級(jí)、無腫瘤病變遺漏?？赡芘c取樣器不能全面取材以及取材的深度不及刮匙取樣有關(guān)。與不典型子宮內(nèi)膜增生與高分化子宮內(nèi)膜癌病理特征極其相近有關(guān)。對(duì)腫瘤性病變?cè)\斷率。多數(shù)研究者[7-10]認(rèn)為子宮內(nèi)膜取樣器對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷特異性、敏感度很高，Huang等[10]回顧分析360例子宮內(nèi)膜癌病例，Pipelle de Cornier取樣器與診斷性刮宮對(duì)低級(jí)別內(nèi)膜癌診斷敏感度分別為93.8%和97.0%；對(duì)高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌的診斷敏感度分別為99.2%和100%。子宮內(nèi)膜取樣器診斷子宮內(nèi)膜癌，既減少子宮內(nèi)膜癌確診時(shí)間，同時(shí)避免了宮腔鏡檢查膨?qū)m引起的子宮內(nèi)膜癌擴(kuò)散的擔(dān)憂。但對(duì)于取樣器取樣及制片失敗患者宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診斷性刮宮是必需補(bǔ)充。必須明確子宮內(nèi)膜取樣器不能窺視宮腔情況、只能子宮內(nèi)膜活檢，不能全面刮宮。

本研究雖為前瞻性自身對(duì)照研究，但病例數(shù)有限，先取樣器取樣后宮腔鏡下診斷性刮宮，對(duì)于子宮內(nèi)膜菲薄的患者存在診斷性刮宮取樣失敗的結(jié)局，對(duì)取樣器可靠性評(píng)估存在高估。需要組織多中心隨機(jī)對(duì)照研究，明確其安全性、可靠性，適應(yīng)人群及相對(duì)禁忌證，判斷其應(yīng)用于門診的可能性及可信性。

綜上所述，子宮內(nèi)膜取樣器操作輕便、無須麻醉、創(chuàng)傷小、操作時(shí)間短，取材成功率、標(biāo)本滿意度均與診斷性刮宮無明顯差異，病理診斷一致性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，可取代大部分常規(guī)診斷性刮宮。但對(duì)于絕經(jīng)后、子宮內(nèi)膜瘢痕化等情況下，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢或刮宮是很好的補(bǔ)充。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的高?；颊?，要謹(jǐn)慎對(duì)待子宮內(nèi)膜取樣器陰性結(jié)果。