方 偉

（吉林省輝南縣人民醫(yī)院藥劑科·吉林輝南·135100）

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是指各種原因(如炎癥、肥胖)使胰島素敏感性下降、促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，發(fā)生的主要器官是脂肪、肝臟、骨骼肌，其產(chǎn)生機理有以下幾種：a.胰島素結(jié)構(gòu)異常;b.胰島素與受體不能正常結(jié)合;c.胰島素降解加快;d.胰島素受體功能缺陷;e.代謝過程信號傳遞發(fā)生異常。胰島素抵抗易導致代謝性疾病發(fā)生，如2型糖尿病[1～2]。2型糖尿病是現(xiàn)目前難以治愈的慢性疾病，并且容易引發(fā)多種嚴重的并發(fā)癥，但還沒有完全有效根治的藥物，長期服藥容易引發(fā)各種不良反應，天然藥物的不良反應較少，因此可從天然藥物中探尋能有效治療2型糖尿病的藥物。

人參皂苷被認為是降血糖活性的主要成分，其主要分為三種結(jié)構(gòu)類型，即二醇型(protopanaxadiol-type ginsenosides,PDG)，如人參皂苷 Rb1、Rb2、Rh2；三醇型(propanaxatriol-type ginsenosides,PTG)，如人參皂苷Re、Rg1、Rg2；和齊墩果烷型皂苷 (oleanane-typeginsenosides)。 Compound K(20-O-β-D-glucopyranosyl-20-(S)-protopanaxadiol，CK）被認為是人參皂苷真正發(fā)揮藥理活性的生物“前藥”，由人參二醇型皂苷在腸內(nèi)由腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)生，具有深入探究的價值[15]。本文就以近幾年人參皂苷胰島素抵抗的研究進展做以總結(jié)，為進一步深入研究提供參考。

1 二醇型人參皂苷胰島素抵抗作用

胡翠華等[11]通過實驗發(fā)現(xiàn)人參二醇組皂苷可降低實驗型2型糖尿病大鼠的血糖，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。葛鵬玲等利用葡萄糖氧化酶法篩選西洋參干預胰島素抵抗脂肪細胞模型的活性成分,篩選出20(R)人參皂苷Rb1,20(R)人參皂苷Rb2,人參皂苷R3及擬人參皂苷F11四種活性成分[7,4]，馬育軒[4]并將上述四種活性成分按最佳給藥濃度(2：1：1：2)進行配伍,組成西洋參復合成分，通過實驗發(fā)現(xiàn)其干預IR脂肪細胞模型的效果更佳。后李冀[9]等利用IR脂肪細胞研究西洋參活性成分對其細胞因子分泌的影響，研究發(fā)現(xiàn)西洋參活性成分可能是通過對其FFA、IL-6、INF等脂肪細胞因子分泌的影響，調(diào)節(jié)細胞脂代謝,從而達到改善IR的目的。劉佳[5]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1(gisenoside Rb1,Rb1)和小檗堿具有調(diào)節(jié)炎癥因子表達和分泌的作用。人參皂苷Rb1能顯著增加基礎(chǔ)和IR狀態(tài)下3T3-L1脂肪細胞脂聯(lián)素的表達，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細胞趨化因子-1(MCP-1)的表達，同時也能降低基礎(chǔ)狀態(tài)下3T3-L1脂肪細胞TNF-α和白細胞介素-6(IL-6)的分泌，增加脂聯(lián)素的分泌，但對炎癥信號通路中IKK-β、JNK的磷酸化的活化和NF-KB(p65)蛋白向細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)位無明顯影響，其可能通過不同于小檗堿作用的信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥因子表達和分泌的作用[17]，后發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1能夠通過上調(diào)脂肪組織周脂素的表達,減少游離脂肪酸的釋放和甘油三酯的異位沉積[14,17]，這可能是其改善機體胰島素抵抗和糖代謝異常的作用機制之一，再將人參皂苷Rb1和小檗堿聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)其雖均能明顯改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂,但是兩者配伍使用未見到顯著的增效作用[19]。鐘振東[16]等研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷(PNS)通過提高KK-Ay鼠對胰島素和瘦素的敏感性,發(fā)揮抗高血糖、抗肥胖作用，Rb1可能為PNS提取物中的降血糖成分。

葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glucose transporters,GLUTs)對維持血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)有著重要的作用,它的存在可以減少IR的發(fā)生。GLUT4主要功能是負責部分葡萄糖轉(zhuǎn)運。Lai DM等[26]用western blot法檢測高血糖模型小鼠的蛋白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)實驗動物的肝糖轉(zhuǎn)運載體表達明顯增加，可能是因為人參皂苷能抑制腸道對葡萄糖和脂肪的吸收,上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運載體GLUT2和GLUT4蛋白質(zhì)、激活胰島素信號傳導通路等,提示其有改善胰島素抵抗的作用。后尚文斌等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1不僅能夠激活胰島素信號通路,還能上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達,促進葡萄糖的消耗,進一步闡明其改善機體胰島素抵抗和糖代謝異常的作用機制。Lee W K等[23]研究發(fā)現(xiàn)，單次IV 1 mg/kg人參皂苷Rh2能顯著降低高果糖飲食小鼠的血糖水平和血漿胰島素水平。卜其濤[8]探究發(fā)現(xiàn)了人參皂昔Rb3在增強胰島素敏感性方面可能會有一定的應用價值。黃琪[22]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb2可以誘導巨噬細胞RAW264.7中GPR120表達升高，從而增強內(nèi)源性GPR120激動劑亞麻酸(ALA)的抗炎作用。此外，天然產(chǎn)物人參皂苷單體Rb2可以有效改善db/db小鼠的肝脂肪變性，胰島素抵抗和肝細胞自噬。

2 三醇型人參皂苷胰島素抵抗作用

王雨秾等[3]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可顯著提高胰島素受體(SRI)的信號通路,促進胰島素受體的磷酸化,并且還可有效促進PI3K信號轉(zhuǎn)導下游的葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運,雖然在脂肪組織中只是表現(xiàn)出趨勢,但在肌肉組織中表現(xiàn)出明顯的促進作用,且這種作用更較羅格列酮明顯增加。Cho等[24]利用表面增強激光解析/電離-飛行時間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）和生物信息學技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)C-反應蛋白（CRP）能夠在人參皂苷Re的作用下被改變，證實了人參皂苷Re能通過減輕炎癥反應從而發(fā)揮對糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用，后張志國[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re呈時間和劑量依賴性地促進3T3-L1脂肪細胞利用葡萄糖，并可部分逆轉(zhuǎn)TNF-α誘導的3T3-L1脂肪細胞的胰島素抵抗。王雨秾[6]利用高胰島素正糖鉗夾應用研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1、Rb1、Re組葡萄糖輸注速率(GIR)均較高脂組不同程度的提高，人參皂苷Re能促進肝釋放葡萄糖的能力及增強周圍組織利用葡萄糖的能力，且能促進胰島素首先與靶細胞表面的胰島素受體結(jié)合，激活受體β亞單位(IRβ)的酪氨酸激酶，人參皂苷Rg在肝臟組織中有顯著的促進磷酯酰肌醇3酶(PI3K)磷酸化的作用。近期，鄭永仁等[21]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可以降低機體胰島素抵抗指數(shù)（HOMA insulin resistance index，HOMA-IR）、減輕炎癥和氧化應激反應、改善血脂，并通過調(diào)控骨骼肌TRB3/AKT信號通路保護大鼠骨骼肌代謝,緩解胰島素抵抗。Yuan等[25]對人參皂苷Rg2進行了研究，結(jié)果表明人參皂苷Rg2可通過糖原合成酶激酶-3(GSK3b)對cAMP效應元件（cAMP response element，CRE）轉(zhuǎn)錄活性的抑制以及直接與小異二聚體伴侶分子 （Small Heterodimer Partner，SHP）的相互作用，參與調(diào)節(jié)了環(huán)磷酸腺苷效應元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）介導的肝臟葡萄糖異生過程，并通過AMPK誘導的GSK3b磷酸化和SHP基因的表達抑制了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。

3 人參皂苷CK胰島素抵抗作用

人參皂苷CK是人參二醇型皂苷腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)物，被證明是在體內(nèi)真正發(fā)揮藥理活性的物質(zhì)，能夠抑制糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase及核轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α、FOXO1、HNF4α 的蛋白表達，有效抑制了肝臟過度糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖生成，減少葡萄糖的釋放。李偉[10]研究發(fā)現(xiàn)，PDG及人參皂苷CK可以顯著降低2型糖尿病ICR小鼠空腹血糖（FBG），改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感指數(shù)，改善糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量。且人參皂苷CK可有效降低2型糖尿病ICR小鼠肝臟糖異生關(guān)鍵酶PEPCK及G6Pase蛋白質(zhì)表達水平，抑制肝臟糖異生，降低空腹血糖。此外，人參皂苷CK還可明顯激活AMPK活性，增加p-AMPK/AMPK比值。安麗萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK可能是通過增強大鼠機體抗氧化能力，降低氧化應激損失，以增強骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運能力而改善骨骼肌胰島素抵抗。顧劍[15]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可以改善2型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂，增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗。

4 總結(jié)

人參皂苷作為天然藥物成分，其組成復雜，具有多靶點、多途徑的特點，并且其副作用較小，具有較好的研究前景。林衛(wèi)東等[20]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法探索人參皂苷改善IR的作用，共發(fā)現(xiàn)17個化合物與4條胰島素抵抗信號通路的蛋白具有很強的相互作用,其中10個成分已有文獻驗證，因此另7種人參皂苷成分，如 ：ginsenoside-Rs2、ginsenoside Rh3、ginsenoside-Ra0、ginsenosideRf、ginsenoside-Ra1、ginsenoside-Ra2及ginsenoside-Rs1，也可能是改善胰島素抵抗的靶點，有待進一步研究的價值。通過整理文獻發(fā)現(xiàn)，目前對人參皂苷抗胰島素的研究大部分集中于二醇型，其中有關(guān)于人參皂苷Rb1對胰島素抵抗脂肪細胞模型細胞因子分泌的影響居多，對其他類型皂苷研究較少。雖然目前對人參皂苷胰島素抵抗研究較多，但其機制尚未完全明確，還需進行更深入的研究，為防治糖尿病治療提供理論基礎(chǔ)，且目前大多數(shù)研究還處于實驗動物階段，因此需要更進一步研究其對臨床運用的效果。