田雅娟 李欽青 杜娟 李曉青 楊繼紅 閆敬來 賀文彬

摘要：目的 ?基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對(duì)治療面部色斑的內(nèi)服方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，并在此基礎(chǔ)上探索新方，以期為色斑的治療提供參考。方法 ?依據(jù)《中華人民共和國藥典》及《中華本草》，對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中記載的治療面部色斑的內(nèi)服方劑進(jìn)行名詞術(shù)語規(guī)范化處理，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將有效方劑錄入系統(tǒng)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、無監(jiān)督熵聚類等方法，從藥物出現(xiàn)頻數(shù)、核心藥對(duì)、藥物之間關(guān)聯(lián)度、性味歸經(jīng)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并挖掘新方。結(jié)果 ?篩選出治療面部色斑的內(nèi)服方劑41首，涉及中藥170味。其中常用中藥33味，以辛味藥、甘味藥、溫性藥為主，常用藥對(duì)10組，核心處方18條，新方9個(gè)。結(jié)論 ?古方分析結(jié)果可為防治面部色斑的新藥研發(fā)及臨床用藥的傳承與創(chuàng)新提供有益線索，但其安全性及有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：內(nèi)服方劑;用藥規(guī)律;色斑;歸經(jīng);數(shù)據(jù)分析;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2019.06.004

中圖分類號(hào)：R275 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ?文章編號(hào)：2095-5707（2019）06-0016-05

Abstract： Objective To analyze the prescription laws of oral formulae for treating color spots based on TCM Inheritance Support System （TCMISS）; To explore the new prescriptions; To provide references for the treatment of color spots. Methods Based on the Pharmacopoeia of the People's Republic of China and the Chinese Materia Medica， the terminology of prescriptions for treating color spots written in the Dictionary of TCM Prescriptions were standardized. According to the inclusion and exclusion criteria， the effective prescriptions were entered into the system. Statistical analysis was carried out from the aspects of medicine frequency， core medicinal pairs， medicinal association， properties， tastes and meridian entry by using association rules， improved mutual information method， unsupervised entropy clustering and other methods， and new prescriptions were discovered. Results Totally 41 oral formulae for the treatment of color spots were screened， involving 170 kinds of Chinese materia medica， among which 33 were commonly used Chinese materia medica， with the dominant medicine of spicy， sweet and mild， 10 commonly used medicinal pairs， 18 core prescriptions， and 9 new prescriptions. Conclusion The analytical results of the ancient formulae can provide useful clues for the research and development of new drugs for the prevention and treatment of color spots and the inheritance and innovation of clinical medication， but its safety and effectiveness need further verification.

Key words： oral formulae; prescription laws; color spots; meridian entry; data mining; TCM Inheritance Support System （TCMISS）

我國對(duì)于面部色斑的治療已經(jīng)有上千年的歷史，晉代以后的文獻(xiàn)中多稱之為“面塵”“黑?”“黑皯”等，到明代《外科正宗》始稱黧黑斑[1-2]?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》[3]收載上自秦漢、下迄1986年底的1800余種中醫(yī)藥及有關(guān)文獻(xiàn)中有方名的方劑9萬余首。是將歷代中醫(yī)藥著作中的方劑進(jìn)行整理、研究、編纂而成的一部方劑學(xué)大型工具書，是對(duì)中醫(yī)方劑研究成果的一次大總結(jié)，具有全面、準(zhǔn)確、易檢、實(shí)用的特點(diǎn)，為臨床用藥提供了可靠、豐富的文獻(xiàn)資料?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》中收載了預(yù)防和治療面部色斑的內(nèi)服及外用方劑百余首，挖掘整理其用藥模式及組方規(guī)律，統(tǒng)計(jì)分析其藥效與性味歸經(jīng)的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥、推動(dòng)新藥研發(fā)具有重要意義[4-5]。

1 ?資料與方法

1.1 ?處方篩選

以《中醫(yī)方劑大辭典》（第2版）為數(shù)據(jù)來源，對(duì)其中用于治療面部色斑的內(nèi)服方劑進(jìn)行篩選。

1.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴“主治或功效”中明確含有“面?”“黧黑斑”“面塵”“雀斑”“黃褐斑”“黑白斑”“皯點(diǎn)”等關(guān)鍵詞的內(nèi)服方劑。⑵內(nèi)服方劑名異實(shí)同者，納入其主治敘述詳盡者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴主治或功效中雖含有關(guān)鍵詞但用于治療“黑痣”“斑疹”的內(nèi)服方劑。⑵主治或功效中雖含有關(guān)鍵詞但用于治療由于病毒感染引起的色素沉著性皮膚病的內(nèi)服方劑。⑶主治或功效中雖含有關(guān)鍵詞但用于治療由于外部創(chuàng)傷引起的色素沉著性皮膚病的內(nèi)服方劑。

1.3 ?規(guī)范化處理

按照《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）[6]及《中華本草》[7]對(duì)所有方劑進(jìn)行名詞術(shù)語的規(guī)范化處理，例如，古方記載的“白茯苓”規(guī)范為“茯苓”，“芎?”規(guī)范為“川芎”，“梔子”“梔子仁”“山梔”“梔仁”規(guī)范為“梔子”等。生地黃按照《藥典》規(guī)范為地黃;熟地黃按照《藥典》規(guī)范為熟地黃。

1.4 ?工具和方法

使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（TCMISS）中的“頻數(shù)統(tǒng)計(jì)”功能，對(duì)篩選出的方劑所涉及的中藥進(jìn)行用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，利用“規(guī)律分析”功能進(jìn)行組方配伍規(guī)律分析，利用“新方分析”功能進(jìn)行新方挖掘。

1.5 ?方劑的錄入

按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，將符合要求的、經(jīng)過名詞術(shù)語規(guī)范化處理的有效方劑錄入TCMISS。

1.6 ?數(shù)據(jù)分析

⑴通過采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、無監(jiān)督熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)治療面部色斑的內(nèi)服方劑進(jìn)行用藥模式及處方規(guī)律分析。⑵對(duì)治療面部色斑的常用內(nèi)服藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)與分析。

2 ?研究結(jié)果

按照以上標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過篩選，得到治療面部色斑的有效內(nèi)服方劑41首，涉及中藥170味。

2.1 ?藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

對(duì)170味藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，將出現(xiàn)頻數(shù)≥5的33種中藥按照頻數(shù)從高到低排序，排名前五位的藥物為當(dāng)歸、肉桂、附子、人參、牛膝（見表1）。

2.2 ?藥物性味分析

對(duì)治療面部色斑內(nèi)服方劑中出現(xiàn)頻數(shù)≥5的33種常用中藥進(jìn)行藥性、藥味統(tǒng)計(jì)。藥性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，溫性藥出現(xiàn)頻率較高，占比45.45%，其次為寒性藥，占比27.27%;藥味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，辛味藥、甘味藥出現(xiàn)頻率較高，占比均為31.48%，其次是苦味藥，占比24.07%（見表2）。

常用辛味中藥有當(dāng)歸、肉桂、附子、菟絲子等;常用甘味中藥有當(dāng)歸、肉桂、附子、人參等;常用溫性中藥有當(dāng)歸、肉蓯蓉、木香、五味子等;常用寒性中藥有地黃、石斛、黃芩、牡丹皮等。

2.3 ?藥物歸經(jīng)分析

33味常用治療面部色斑的內(nèi)服藥物中，歸經(jīng)頻數(shù)按照從高到低排列分別為腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng)。其中，腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)所占比例分別為23.08%、17.58%、16.48%（見表3）。

2.4 ?用藥模式分析

2.4.1 ?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 ?應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)常用藥物組合進(jìn)行分析，將支持度設(shè)置為7，置信度設(shè)置為0.7，得到頻數(shù)≥5的藥物組合10對(duì)，即在41首有效方劑中，有10組藥物組合同時(shí)出現(xiàn)的頻數(shù)≥5，包括熟地黃與肉桂、當(dāng)歸與肉桂、石斛與附子等（見表4）。

支持度設(shè)置為7，置信度設(shè)置為0.7，總共得到7條關(guān)聯(lián)規(guī)則，即在以下組合中，前方藥物出現(xiàn)時(shí)，后方藥物出現(xiàn)的概率≥70%，如，當(dāng)石斛出現(xiàn)時(shí)，肉桂出現(xiàn)的概率為77.78%，當(dāng)歸、肉桂同時(shí)出現(xiàn)時(shí)熟地黃出現(xiàn)的概率為87.50%，當(dāng)熟地黃出現(xiàn)時(shí)，肉桂出現(xiàn)的概率為100.00%（見表5）。

2.4.2 ?基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 ?基于改進(jìn)的互信息法，依據(jù)方劑數(shù)量、結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)、通過不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)系數(shù)（correlation）為8，懲罰系數(shù)（penalty）為2，聚類分析得到41首方劑中藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.05的藥對(duì)進(jìn)行列表，共計(jì)33組，如附子-地黃，附子-菟絲子，附子-肉蓯蓉，熟地黃-花椒等（見表6）。

2.4.3 ?基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 ?以改進(jìn)互信息法的統(tǒng)計(jì)結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，得到藥物核心組合，共計(jì)18組，如荊芥-連翹-知母、白芍-黃芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等（見表7）。

2.5 ?新方發(fā)現(xiàn)

利用“新方分析”功能，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，得到9個(gè)新方組合，如荊芥-連翹-知母-紫草，白芍-黃芪-秦艽-郁李仁等（見表8），新方組合“網(wǎng)絡(luò)化展示”如圖1所示。

3 ?討論

面部色斑是發(fā)生于面部的一種色素沉著性皮膚病，成因復(fù)雜多樣，大體可歸納為兩類：一類是內(nèi)源性因素，由于新陳代謝速度減慢，細(xì)胞增殖與分化水平下降，導(dǎo)致黑色素代謝異常形成色斑，主要包括老年斑、黃褐斑等。另一類是外源性因素，由于日曬、創(chuàng)傷等外界因素刺激，導(dǎo)致黑色素沉積或分泌增多，形成色斑[8-9]。通過分析發(fā)現(xiàn)，《中醫(yī)方劑大辭典》所記載治療面部色斑的內(nèi)服常用中藥有當(dāng)歸、肉桂、附子、人參、牛膝等，主要入腎、脾、肝三經(jīng);有研究表明氣滯血瘀是色斑的基本病機(jī)，將其分為肝郁型、脾虛型、腎陰虛型和腎陽虛型四類[10-11]。利用疏肝解郁、補(bǔ)腎活血、健脾利濕的方法可以得到不錯(cuò)的治療效果。目前治療面部色斑常見的臨床用藥有當(dāng)歸、白芷、白及、益母草、柴胡等，而數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，不作為臨床常用藥的肉桂、牛膝在古方中使用頻率較高，其是否具有潛在應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

TCMISS由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)，采用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科的方法和技術(shù)，用于解決中醫(yī)傳承過程中的數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)分析等問題[12]。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，常用藥對(duì)包括熟地黃-肉桂、當(dāng)歸-肉桂、石斛-附子等;3～4味藥的核心組方包括荊芥-連翹-知母、白芍-黃芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等;通過無監(jiān)督的熵聚類算法，發(fā)現(xiàn)新方9組，包括荊芥-連翹-知母-紫草、白芍-黃芪-秦艽-郁李仁等。

前期的研究對(duì)于治療色斑的外用方劑75首涉及中藥194味進(jìn)行了頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示常用藥為白芷、白附子、白蘞、丁香等。治療色斑的內(nèi)服方劑經(jīng)過篩選得到41首，涉及中藥170味，常用藥為當(dāng)歸、肉桂、附子、人參等[13-15]。同時(shí)出現(xiàn)在內(nèi)服、外用方劑中的中藥僅3味，分別是茯苓、白芷、川芎。有研究表明，甘草、當(dāng)歸、人參等中藥對(duì)絡(luò)氨酸酶有顯著的抑制作用，外用可以起到美白淡斑的效果[16-21]。在《中醫(yī)方劑大辭典》所載古方中，甘草、當(dāng)歸、人參等中藥均被用作內(nèi)服祛斑藥，外用方劑中并未出現(xiàn)。因此，古方中所記載的內(nèi)服方劑可否外用，與內(nèi)服相比效果如何？外用方劑可否內(nèi)服，與外用相比效果如何？是否有方劑可以同時(shí)內(nèi)服外用，效果是否會(huì)加倍？一系列的問題都有待于下一步的深入研究。另一方面，隨著科技的發(fā)展，眾多具有光毒性的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，其中包括白芷，《化妝品安全技術(shù)規(guī)范（2015年版）》中也已將白芷納入禁用中藥[22]。因此，古方中是否有些物質(zhì)具有毒性或濃度過高會(huì)出現(xiàn)安全問題，這些都需要在數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的排除與篩選，以去除已被證實(shí)的具有毒性或致敏性的物質(zhì)。

4 ?小結(jié)

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中所記載治療色斑的內(nèi)服方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘可初步得到該類方劑中的常用藥物、核心藥對(duì)、藥物之間的關(guān)聯(lián)度等信息。另外，TCMISS系統(tǒng)還根據(jù)古方用藥規(guī)律演化出了可能有效的新處方，但是，核心藥對(duì)及演化新方并沒有給出建議劑量。因此，各味藥物的使用劑量還需要在可用劑量范圍內(nèi)利用如均勻設(shè)計(jì)的方法，結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)或人體無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)來進(jìn)一步深入研究，確定有效劑量，而且新方的有效性及安全性尚需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-05-10）

（修回日期：2019-06-28;編輯：魏民）