強金虎

(無錫市錫山人民醫(yī)院腫瘤血液科，江蘇無錫 214000)

美國國立衛(wèi)生研究院國家老齡化研究所將65歲及以上年齡人群定義為老年人[1]。隨著全球人口老齡化的不斷加深，預(yù)計從2010-2030年，65歲及以上人群的癌癥發(fā)病率將增加約67%[2]。胃癌是老年人群高發(fā)人群，確診時的中位年齡為68歲，研究指出，老年人病死率高于年輕人[3]。全球癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，預(yù)計2018年胃癌新發(fā)病例約1 033 701例，死亡782 685例[4]。

胃癌的治療通常是結(jié)合化療，手術(shù)和放射的多模式療法。然而，與年輕患者相比，老年患者通常具有更多的合并癥和更差的表現(xiàn)狀態(tài)，使他們無法早期確診并及時接受最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來，找尋胃癌診斷生物學(xué)標(biāo)志物以提高胃癌篩查準(zhǔn)確度是研究者關(guān)注的主要問題。前清蛋白(PA)由肝細(xì)胞合成，HAN等[5]指出，胃癌切除術(shù)前PA水平是評估患者手術(shù)預(yù)后的一個獨立的因素，高水平的PA提示胃癌患者的總體生存率更長，提示PA水平與胃癌進(jìn)展程度相關(guān)。纖維蛋白原(Fib)是反映機體血液凝固狀態(tài)的重要指標(biāo)。研究指出，在惡性腫瘤發(fā)生過程中，由于腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移和破壞，導(dǎo)致身體處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而影響血漿Fib水平[6]。前期多位學(xué)者指出，鐵蛋白(FER)在包括食管癌、肝癌等多種消化道腫瘤中有異常表達(dá)，而其在老年胃癌中的價值分析尚未見報道[7]。本研究通過對190例老年胃癌、138例老年慢性胃炎和200例體檢健康老人血漿PA、Fib和FER進(jìn)行檢測，分析三者在老年胃癌中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年10月收集老年胃癌患者190例(老年胃癌組)，年齡65～83歲，中位年齡71歲，平均年齡(70.56±7.43)歲；男性128例，女性62例；腺癌174例，腺鱗癌9例，鱗癌7例；Ⅰ期33例，Ⅱ期76例，Ⅲ期65例，Ⅳ期16例；高分化65例，中分化77例，低分化48例。胃癌診斷依據(jù)《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)第3版胃癌指南》[8]。胃癌的分期依據(jù)美國腫瘤聯(lián)合會第8版[9]。同期收集老年慢性胃炎患者138例(老年慢性胃炎組)，年齡65～82歲，中位年齡73歲，平均年齡(71.21±7.86)歲；男性93例，女性45例。慢性胃炎診斷依據(jù)2018年《老年人慢性胃炎中國專家共識》[10]。收集體檢健康老人200例(體檢健康組)，年齡65～84歲，中位年齡72歲，平均年齡(70.97±7.44)歲；男性135例，女性65例。3組間的年齡和性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.308，P=0.351、χ2=0.001，P=1.000)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為首次確診的老年胃癌，且未接受治療；(2)簽署知情同意書；(3)體檢健康老人無胃部良惡性病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除罹患其他良惡性腫瘤和自身免疫病等。

1.2樣本采集與處理 采用含有枸櫞酸鈉抗凝劑的抗凝管用于檢測Fib；采用含有肝素抗凝劑的抗凝管用于檢測PA和FER。采樣時間：胃癌和慢性胃炎患者接受治療前，體檢健康者來本院體檢時，所有標(biāo)本的采集均空腹10 h以上。所有標(biāo)本以3 600×g離心力離心10 min，取上層血漿用于檢測。

1.3血漿PA、Fib和FER水平檢測 PA檢測采用透射比濁法，檢測儀器為AU5400全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，檢測試劑為其配套試劑。Fib檢測采用凝固法，檢測儀器為RAC-120全自動凝血分析儀(深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司)，檢測試劑為其配套試劑。FER檢測采用化學(xué)發(fā)光法，檢測儀器為Archetect j2000sr全自動免疫分析儀(美國亞培公司)，檢測試劑為其配套試劑。

2 結(jié) 果

2.13組血漿PA、Fib和FER水平比較 3組間血漿PA、Fib和FER水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與老年慢性胃炎組和體檢健康組比較，老年胃癌組血漿PA水平顯著降低，而Fib和FER水平顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而老年慢性胃炎組和體檢健康組的各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組間血漿PA、Fib和FER水平比較

2.2血漿PA、Fib和FER水平與老年胃癌病理特征的關(guān)系 取老年胃癌患者血漿PA、Fib和FER水平的中位數(shù)分別為PA194.4 mg/L、Fib5.8 g/L、FER106.6 μg/L，根據(jù)>中位數(shù)和<中位數(shù)分為各高、低水平組。不同組織學(xué)類型中血漿PA、Fib和FER水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在分期越晚和分化程度越低時，患者血漿PA越低，F(xiàn)ib和FER水平越高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 血漿PA、Fib和FER水平與老年胃癌病理特征的關(guān)系

注：A為Fib、PA和FER的ROC圖，B為Fib、PA和FER聯(lián)合的ROC圖

圖1血漿PA、Fib和FER鑒別診斷老年胃癌的ROC曲線

2.3血漿PA、Fib和FER鑒別診斷老年胃癌的ROC曲線 血漿Fib、PA和FER在區(qū)分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的ROC的曲線下面積 (AUC)分別為0.901(95%CI：0.842～0.953，P<0.05)、0.688(95%CI：0.609～0.754，P<0.05)和0.841(95%CI：0.768～0.887，P<0.05)，血漿Fib的靈敏度為80.8%，特異度為91.6%，PA的靈敏度為63.5%，特異度為68.4%；FER的靈敏度為62.5%，特異度為93.2%，見圖1A。截斷值分別為4.3 g/L，208.6 mg/L和94.6 μg/L。聯(lián)合血漿Fib、FER和PA在區(qū)分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的AUC為0.968(95%CI：0.935～0.991，P<0.05)，靈敏度91.6%，特異度93.1%，見圖1B。

2.4單因素與多因素二元邏輯式回歸分析老年胃癌風(fēng)險因素 單因素與多因素二元邏輯式回歸分析結(jié)果顯示，血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發(fā)生的獨立危險因素，見表3。

表3 血漿PA、Fib和FER對老年胃癌的預(yù)測價值

注：-表示無數(shù)據(jù)

3 討 論

由于胃癌的篩查，特別是老年人胃癌的普查尚未在國內(nèi)開展，此外，老年人對于早期癥狀的識別缺乏一定意識，導(dǎo)致相當(dāng)一部分老年胃癌患者在就診時已處于晚期。值得注意的是，目前胃癌治療尚無有效方法，患者五年生存率極低，尤其是在老年人群中。因而，尋找更有效的無創(chuàng)篩查指標(biāo)無疑可幫助老年胃癌患者在癌癥初期即接受標(biāo)準(zhǔn)治療，以提高患者生存率。

WEN等[11]研究指出，胃癌患者術(shù)后高水平PA常提示患者預(yù)后更好。Fib由肝臟合成，是一種具有凝血功能的球蛋白，主要參與血小板聚集、止血、血栓形成等。LIANG等[6]發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤進(jìn)程中，因腫瘤細(xì)胞的侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致正常組織和血管結(jié)構(gòu)的破壞，促使大量促凝物質(zhì)入血；此外，腫瘤細(xì)胞自身可合成并分泌多種黏蛋白分子、組織因子等，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，進(jìn)一步誘導(dǎo)X因子激活，促進(jìn)機體內(nèi)凝血活性升高，從而使Fib水平升高。FER水平的升高近年來在多種惡性腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)。DU等[12]發(fā)現(xiàn)，CEA聯(lián)合FER對胃癌診斷的靈敏度為81.3%，特異度為93.1%。JAKSZYN等[13]等也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ER水平在胃癌患者中異樣升高，且在癌前病變時即可出現(xiàn)，有望作為胃癌的初篩指標(biāo)之一。本研究通過對老年胃癌、老年慢性胃炎和體檢健康老人血漿PA、Fib和FER水平比較發(fā)現(xiàn)，與老年慢性胃炎和體檢健康老人相比，老年胃癌血漿PA水平顯著降低，而Fib和FER水平顯著增高，本研究結(jié)果與前期多項學(xué)者的結(jié)果相一致[11-13]。并且發(fā)現(xiàn)，在患者分期越晚和分化程度越低時，血漿PA水平越低，F(xiàn)ib和FER水平越高。SONG等[14]也指出，F(xiàn)ib水平在惡性腫瘤時增高，可以增強血小板對癌細(xì)胞的黏附，從而有利于癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；DIAO等[15]動物實驗證實，F(xiàn)ER過表達(dá)可增加胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移能力。上述研究結(jié)果也解釋了老年胃癌患者在分期越晚、分化越差時血漿Fib和FER增高更顯著。

進(jìn)一步探討了三項指標(biāo)對老年胃癌的鑒別價值，發(fā)現(xiàn)血漿Fib、PA和FER在區(qū)分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的靈敏度為80.8%，特異度為91.6%，PA的靈敏度為63.5%，特異度為68.4%；FER的靈敏度為62.5%，特異度為93.2%，截斷值分別為4.3 g/L、208.6 mg/L和94.6 μg/L。而在聯(lián)合三項指標(biāo)時靈敏度為91.6%，特異度93.1%。提示血漿Fib、PA和FER的聯(lián)合應(yīng)用對老年胃癌的鑒別診斷具有較高的靈敏度與特異度。單因素與多因素二元邏輯式回歸分析結(jié)果顯示，血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發(fā)生的獨立危險因素，提示三項指標(biāo)對老年胃癌的早期風(fēng)險預(yù)警具有較好的價值。

然而，本研究不足之處是來自單一機構(gòu)的回顧性研究，鑒于選擇偏倚及其他潛在的混雜因素影響，今后有待多中心、大樣本的隊列研究來驗證研究者的結(jié)果，以及研究對象飲食習(xí)慣等信息無法準(zhǔn)確追溯可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；本研究缺乏患者預(yù)后情況，未來可進(jìn)一步探討三項指標(biāo)在老年胃癌預(yù)后評估中的價值。

4 結(jié) 論

血漿Fib、PA和FER的聯(lián)合檢測可有效鑒別診斷老年胃癌與慢性胃炎，具有較高的靈敏度與特異度。血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發(fā)生的獨立危險因素，可對老年胃癌的早期進(jìn)行風(fēng)險預(yù)警，值得在臨床推廣使用。