蔡智立 曾思琳 何奕濤 陳思言 郭 毅

深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院)神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518020

我國腦血管疾病患者中69.6%～70.8%為是缺血性腦卒中[1-2]，而進展性腦梗死是缺血性卒中根據(jù)臨床分型的一個亞型，占缺血性卒中的29%～37%[3]，進展性腦梗死是指腦梗死患者發(fā)病6 h～7 d后神經(jīng)功能缺損癥狀進行性加重，多數(shù)研究定義為NIHSS評分較入院或基線期增加≥4分為進展性腦梗死，其致殘率、致死率高于一般腦梗死，臨床治療手段有限，目前尚無治療進展性腦梗死的指南，也無專家共識，屬難治性卒中[4-5]。急性腦梗死的病灶由核心壞死區(qū)和周圍尚有神經(jīng)元細(xì)胞存活的缺血半暗帶組成，缺血半暗帶中有側(cè)支循環(huán)存在，但這種側(cè)支循環(huán)的代償供血是暫時的，超過一定時間缺血半暗帶內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞會出現(xiàn)不可逆的損傷[4]，在有效的時間內(nèi)采取有效的治療措施，可使缺血半暗帶內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞長期存活，從而改善患者的神經(jīng)功能。因此，找到一種安全有效、能夠適應(yīng)用于大部分患者的治療進展性腦梗死的方法具有重大的臨床意義。本研究對102例起病時間>6 h，超過阿替普酶靜脈溶栓時間窗及不符合動脈取栓適應(yīng)證或存在溶栓取栓禁忌證的急性進展性腦梗死患者，采用小劑量尿激酶聯(lián)合尤瑞克林治療，觀察其對患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2015-01—2018-12深圳市人民醫(yī)院收治的102例急性進展性腦梗死患者為研究對象，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014中華醫(yī)學(xué)會第二十次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議上制定的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病情出現(xiàn)進行性加重(NIHSS評分較入院或基線期增加≥4分)；(3)年齡>18歲；(4)頭顱CT或MRI排除癥狀加重由顱內(nèi)出血或出血轉(zhuǎn)換所致；(5) 癥狀出現(xiàn)加重時間至入組時間<48 h；(6)無明顯意識障礙；(7)患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者發(fā)病時間短，有阿替普酶靜脈溶栓適應(yīng)證或機械取栓適應(yīng)證且無溶栓或取栓禁忌證；(2)明顯意識障礙或出現(xiàn)大面積腦梗死需外科手術(shù)治療；(3)合并嚴(yán)重的全身性疾??；(4)明顯凝血功能異常；(5)正在使用ACEI類降壓藥物；(6)顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；(7)近2周內(nèi)有動脈穿刺或其他部位出血。本研究共納入102例患者，隨機分為治療組、對照組各51例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1．2方法采用前瞻性、隨機、對照研究，使用隨機數(shù)字表將符合入組條件的急性進展性腦梗死患者隨機分成治療組和對照組各51例。所有患者入院后按照腦梗死常規(guī)方法口服阿司匹林、他汀、依達拉奉、擴容等治療，對于有合并疾病者依據(jù)病情降壓、降糖等治療。治療組采用尿激酶(廣東天普制藥)20萬U加入0.9%生理鹽水100 mL靜滴，1次/d，持續(xù)7 d，同時采用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))0.15加入0.9%生理鹽水100 mL靜滴，1次/d，持續(xù)2周，對照組采用尿激酶(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))20萬U加入0.9%生理鹽水100 mL靜滴，1次/d，持續(xù)7 d。

1．3療效判定使用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分對2組患者治療前、治療后1 d、7 d、14 d后的神經(jīng)功能進行評估，分?jǐn)?shù)越高表示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，預(yù)后較差，反之則預(yù)后較好。參考全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)功能評分改善>90%者為基本痊愈，基本恢復(fù)到病前狀態(tài)，病殘程度0級；神經(jīng)功能評分改善>45%～90%者為顯著進步，病殘程度1～3級；神經(jīng)功能評分改善>18%～45%者為有所進步，患者可獨立完成部分生活項目；神經(jīng)功能評分改善≤18%為無變化；神經(jīng)功能評分增加18%以上或死亡者為惡化?？傆行榛救?顯著進步+有所進步。記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2．12組治療后NIHSS評分比較治療后1 d，2組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7 d、14 d，治療組NIHSS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組一般資料情況比較

表2 2組治療后NIHSS評分比較

2．22組臨床療效比較治療組總有效率為82.98%，對照組為67.02%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.449，P<0.05)。見表3。

2．3藥物安全性2組治療期間各1例梗死灶內(nèi)出血情況，出血率較低，可能與本研究納入病人前首先排除進展性腦梗死由出血轉(zhuǎn)換的患者。使用尤瑞克林所致的急劇血壓下降2例，立即停藥后給予補液或升壓藥后血壓很快可恢復(fù)，其他不良反應(yīng)見表4。治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率19.61%(10/51)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率15.69%(8/51)。所有不良反應(yīng)在停藥后均可恢復(fù)，未造成不可逆的損害，2組藥物安全性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.297，P>0.05)。

3 討論

進展性腦梗死是腦梗死患者的病情出現(xiàn)進展，又稱早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)[6-7]。多數(shù)研究定義為NIHSS較入院或基線期增加≥4分為END，可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，其發(fā)病的病因、機制目前尚無定論，致殘率、致死率較非進展性腦梗死更高。如何有效阻止腦梗死出現(xiàn)病情進展已經(jīng)成為國內(nèi)外研究者探討的熱門課題。進展性腦梗死的發(fā)生率在不同的臨床處理后不同，研究表明未進行靜脈溶栓或機械取栓的患者約為17%，單純靜脈溶栓的患者約為14%，機械取栓的患者約9%[8-10]。除出血轉(zhuǎn)換化為較明確的原因外，無出血轉(zhuǎn)化的腦梗死出現(xiàn)病情出現(xiàn)進展的原因及發(fā)病機制至今仍無定論。有學(xué)者認(rèn)為可能為腦梗死后壞死的腦組織出水腫壓迫正常的腦組織或周圍動脈導(dǎo)致二次缺血所致，但大量國外研究證實常規(guī)應(yīng)白蛋白、甘露醇、高滲鹽水等脫水降顱壓的藥物并不能改善患者的臨床預(yù)后[11-14]。有學(xué)者提出可能與高血糖有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)患者入院時血糖越高，患者的臨床預(yù)后越差。雖然目前國內(nèi)外的指南也都推薦對腦梗死患者進行嚴(yán)格的血糖管理，但事實上臨床研究并未發(fā)現(xiàn)腦梗死患者入院后良好的血糖管理可以改善患者的臨床神經(jīng)功能[15]。也有學(xué)者提出進展性腦梗死與腦組織低灌注有關(guān)，然而臨床研究中單純用膠體或晶體增加組織灌注均未改善患者的臨床預(yù)后[16]。目前較公認(rèn)的能夠預(yù)防腦梗死進展或逆轉(zhuǎn)進展性腦梗死的方法有兩種：阿替普酶靜脈溶栓和機械取栓，但阿替普酶靜脈溶栓和機械取栓都有著苛刻的時間窗和嚴(yán)格的適應(yīng)證，能夠接受這些治療的患者比例非常有限。同時因溶栓出血、取栓并發(fā)癥等風(fēng)險較高，部分患者即使得到溶栓或取栓治療，其病情仍有加重的可能。所以，目前國內(nèi)外尚無治療進展性腦梗死的指南，也無專家共識。因此，找到一種安全有效、能夠適應(yīng)用于大部分患者的治療進展性腦梗死的方法具有重大的臨床意義。

進展性腦梗死治療目的主要包括開通阻塞動脈、促進側(cè)支循環(huán)的形成，從而改善缺血區(qū)的血供、積極搶救缺血半暗帶，使不可逆腦損害抑制到最小范圍，防止腦梗死面積進一步擴大，逆轉(zhuǎn)進展性腦梗死的進程[17-22]。病理學(xué)研究表明[4]，缺血半暗帶神經(jīng)元在組織缺血后2周內(nèi)仍然存在，主要分布在梗死的腦組織和正常組織移行區(qū)域，此類神經(jīng)元恢復(fù)供血后可恢復(fù)正常細(xì)胞功能。因此，對未能進行靜脈溶栓或機械取栓的患者能有效阻止新血栓形成、促進側(cè)枝循環(huán)是恢復(fù)半暗帶腦組織功能、促進神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵措施之一[23-30]。尿激酶是一種類似胰蛋白酶的比氨酸蛋白酶，由新鮮人尿中分離精制而成，對纖溶酶原具有裂解、催化作用，使其變?yōu)槔w溶酶，能降解凝血因子和纖維蛋白凝塊，從而起到溶解新鮮血栓的作用。2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南中仍推薦急性腦梗死患者可以使用尿激酶100萬～150萬U進行靜脈溶栓治療，因其價格較阿替普酶有巨大的優(yōu)勢，目前在我國很多地區(qū)的醫(yī)院仍主要使用尿激酶進行靜脈溶栓治療，但有著較高的出血概率[31]。本研究所使用的小劑量的尿激酶(20萬U)能夠減少大劑量尿激酶導(dǎo)致易出血的概率。國內(nèi)有研究顯示，腦梗死常規(guī)治療+小劑量尿激酶治療急性進展性腦梗死的臨床有效率為67%[32]，且安全性較好，與本研究結(jié)果相近。尤瑞克林出同樣由新鮮人尿中分離提純而成，是一種激酞原酶，可以分解激酞原，生成胰激酞，選擇性擴張缺血區(qū)域腦組織的小動脈，恢復(fù)血流灌注，使缺血半暗帶得到供血。尤瑞克林還能從基因?qū)用嬲{(diào)控、誘導(dǎo)缺血組織局部生成新生血管，促進腦血管3級側(cè)支循環(huán)的形成，一定程度上恢復(fù)腦梗死區(qū)域的血流灌注，有效降低腦組織神經(jīng)損傷的程度[33]，從而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，特別是能促進肢體功能的恢復(fù)，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。本研究顯示，2組均能改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，且治療組臨床療效高于對照組(P<0.05)，而安全性2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組臨床療效比較 [n(%)]

表4 2組不良反應(yīng)比較

急性腦梗死出現(xiàn)癥狀進展后未能進行靜脈溶栓或機械取栓的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采取小劑量尿激酶聯(lián)合尤瑞克林治療，無時間窗的限制，能夠應(yīng)用于大部分進展性腦梗死患者，不僅能夠有效改善側(cè)支循環(huán)，還能溶解進展性卒中患者顱內(nèi)新生成的血栓，從而改善患者的神經(jīng)功能，降低致殘率和致死率，安全性好，具有重要的臨床意義和社會意義。本研究不足之處為未將患者進行更詳細(xì)分組對比，且隨訪時間過短，有待下一步完善試驗分組設(shè)計和延長隨訪時間進行觀察評估。