劉 杰，孫源博，丁 雪，蔣 娟，鄧輝艷，李桂芹

(牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性腎臟病是目前世界上危害人類健康的重要腎臟疾病之一，由于CKD具有高死亡率、住院率，因此，對(duì)于CKD的早期診斷、治療及預(yù)后的早期評(píng)估變得十分重要。腎臟在TH的合成、分泌及降解中起重要作用。同時(shí)腎臟損傷也會(huì)導(dǎo)致甲狀腺的生理功能紊亂，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的任一水平都可能受到影響，引起激素合成、分泌及分布的變化。故本文將主要講述甲狀腺激素的生理功能、甲狀腺激素與腎臟之間的關(guān)系以及甲狀腺功能減退與CKD之間如何相互影響。

1 甲狀腺激素的生理功能

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，主要分泌甲狀腺激素，也分泌降鈣素。甲狀腺激素是由垂體前葉中的促甲狀腺激素(thyoid stimulating hormone，TSH)控制，而TSH主要受下丘腦促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的調(diào)節(jié)[1]。甲狀腺激素包括甲狀腺素(thyroxine，T4)和三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)，T4主要由甲狀腺產(chǎn)生，并轉(zhuǎn)換為具有生物活性的T3。T4通過同型D1-T4-5’-脫碘酶脫碘產(chǎn)生T3[2]，此酶主要分布于腎臟及肝臟。甲狀腺激素對(duì)于維持人體組織的代謝率和耗氧量具有十分重要的作用[3]，不僅能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝等[4]，還能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的多種代謝物質(zhì)，其中包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)；同時(shí)，對(duì)心、腦、腎臟、肌肉等多種器官和組織也都有影響。

2 甲狀腺激素與腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育

甲狀腺激素通過影響蛋白的轉(zhuǎn)化進(jìn)而影響腎臟的生長(zhǎng)[5]，還可通過影響全身或者局部的血流動(dòng)力學(xué)直接影響腎功能, 導(dǎo)致腎小管功能、腎小球?yàn)V過率異常[6]。有相關(guān)研究表明[7]先天性甲狀腺功能低下的兒童患者的腎功能不全的發(fā)生率在不斷地增加。這表明甲狀腺激素在腎臟的胚胎發(fā)育過程中有重要的作用。此外，我們?cè)趧?dòng)物中，也發(fā)現(xiàn)了類似的作用[8]，新生的甲亢大鼠增加蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS) 激活，從而引起腎臟增大,而甲減剛好相反。其他研究表明[9]新生大鼠的TH的減少可能會(huì)導(dǎo)致α-腎上腺受體、β-腎上腺受體功能受限，導(dǎo)致腎臟腺苷酸環(huán)化酶的改變。由此可見，甲狀腺激素在腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育中有著重要的作用。

3 甲狀腺功能減退與腎功能的關(guān)系

迄今，已有較多的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示甲狀腺功能異常在CKD患者中普遍存在。在多數(shù)的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)[10-11]，CKD患者腎功能的減低常常伴游離甲狀腺素(FT4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)的降低和血清促甲狀腺激素(TSH)水平的升高，而其中的機(jī)制可能有兩種情況:① 慢性腎臟病影響下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸和甲狀腺激素的代謝，導(dǎo)致T3水平降低，TSH水平正?；驕p低，而非甲狀腺本身存在病變導(dǎo)致，此稱為“非甲狀腺疾病”或“正常甲狀腺病態(tài)綜合征”(euthyroid sick syndrome,ESS)[12]；② 原發(fā)性甲狀腺功能減退導(dǎo)致腎功能減退[13]。由此可看出：甲狀腺功能減退與腎臟功能密切相關(guān)。

4 甲狀腺功能減退對(duì)CKD患者的影響

4.1 甲狀腺功能減退對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響多項(xiàng)研究表明[14-15]，甲狀腺功能異常與腎臟疾病密切相關(guān)。如前文所講，甲狀腺激素減低可以導(dǎo)致GFR下降而引起肌酐升高，其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①甲減可以引起全身血流動(dòng)力學(xué)和血管的改變,繼而降低了腎血流量[16]；②甲減能夠使心鈉素的水平下降、RAS系統(tǒng)活性降低,導(dǎo)致腎臟灌注減少[17]；③甲減可以導(dǎo)致心排出量減低，以及外周血管阻力增加，包括腎血管的收縮，繼而導(dǎo)致腎血流的減少[18]；④ 有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，甲狀腺功能減退老鼠由于生長(zhǎng)遲緩導(dǎo)致腎小球的表面積減少,以及通過干擾氯通道Cl C-2活性引起遠(yuǎn)端腎小管的氯負(fù)荷,激活球-管反饋，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率的下降[19]；⑤ 甲狀腺功能減退還可導(dǎo)致一些腎小球血管擴(kuò)張劑包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)減少，從而降低GFR[20]。所以，甲減可以通過以上的多種原因?qū)е翪KD患者GFR進(jìn)一步地下降。

4.2 甲狀腺功能減退對(duì)腎小管功能的影響有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)機(jī)體處于甲減狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)多種細(xì)胞因子增多，如骨調(diào)素和單核細(xì)胞趨化因子-1，它們的過度表達(dá)可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎小球、腎間質(zhì)，導(dǎo)致周圍組織的損傷；同時(shí)，甲減狀態(tài)下，體內(nèi)的氧化應(yīng)激和免疫損傷可導(dǎo)致腎小球、腎小管基底膜的增厚，導(dǎo)致腎臟的進(jìn)一步損傷[21]。還有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺激素還可對(duì)腎小管的分泌和重吸收有一定的影響，它可以影響近端小管的滲透性和Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)體活性以及Na-K泵的活性，從而引起水鈉代謝失調(diào)[22]。甚至有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退的小鼠，其腎小管間質(zhì)纖維化明顯加重[23]，是由于巨噬細(xì)胞TRα的缺乏，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷和腎間質(zhì)的的纖維化。這說明甲減可能損傷腎小管，其機(jī)制是巨噬細(xì)胞上的TRα通過抑制NF-κB途徑保護(hù)腎臟，它可能通過影響CKD患者體內(nèi)炎癥以及抗炎作用平衡而發(fā)生腎功能損害，這一觀點(diǎn)也與近期的研究結(jié)果一致[24]，該研究發(fā)現(xiàn)：TRα缺乏激活A(yù)kt/NF-κB途徑以及增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的表達(dá)，從而加重甲減小鼠的腎小管間質(zhì)的纖維化。有報(bào)道顯示，甲減患者腎臟的近曲小管較正常人群有明顯損傷[25]，導(dǎo)致其對(duì)Na+、水的重吸收減少，而Na+、水的重吸收減少導(dǎo)致血漿晶體滲透壓下降，血容量的減少，尿滲透壓升高，機(jī)體通過腎臟的管-球反饋使腎入球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過率降低；還有學(xué)者認(rèn)為[26]，甲減能夠影響腎小管的一些離子蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響腎小管的重吸收功能。綜上，甲減能夠加重腎小管間質(zhì)的纖維化以及損傷腎小管上皮細(xì)胞，繼而影響腎小管的分泌和重吸收功能。

4.3 甲狀腺功能減退通過其他方面影響CKD患者腎功能大量研究發(fā)現(xiàn)，甲減能夠促進(jìn)高脂血癥的發(fā)生，而甲亢則相反。脂蛋白代謝的紊亂就可導(dǎo)致CKD患者腎功能的異常[27]，甲減患者在伴有血脂增高的同時(shí)，隨著促甲狀腺激素的增高，血管內(nèi)皮損傷則進(jìn)一步加重，繼而加速血管動(dòng)脈粥樣硬化[28]。此外，部分甲減患者還伴有高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。若動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在腎臟的血管中，則會(huì)導(dǎo)致腎血管狹窄，減少腎小球的血流灌注，導(dǎo)致腎臟局部缺氧、缺血；且較多的脂質(zhì)沉積在腎血管中，也可導(dǎo)致腎血管的狹窄，引起腎血流灌注的減少，造成腎臟缺血。所以，CKD患者伴甲減可以加重腎功能的惡化。體內(nèi)高TSH還可導(dǎo)致花生四烯酸生成的增多，是通過加速Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)磷脂酶A2催化的磷脂水解過程，而花生四烯酸當(dāng)中的一些生物活性前體，如TXA2、白三烯C4、前列腺素E2等，它們?cè)贑KD患者的微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激中起著重要的作用[28]，繼而影響CKD患者的腎功能。同時(shí)，還有研究發(fā)現(xiàn)[29]，甲減更容易出現(xiàn)血清胱抑素C(Serum cystatin C，CysC)的異常升高，而CKD患者清除CysC明顯減少[30]，故CKD合并甲減患者CysC明顯升高。高胱抑素C血癥可引起血管損傷或鈣化，其中包括腎臟血管，導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步受損。所以，甲減能夠更容易加重CKD患者腎功能的惡化。

5 小結(jié)

綜上所述，甲減可以通過多個(gè)方面影響CKD的進(jìn)展，我們還了解到CKD患者出現(xiàn)甲減或者是低T3綜合征，往往提示患者機(jī)體出現(xiàn)的一種保護(hù)性的適應(yīng)現(xiàn)象，此時(shí)，我們就應(yīng)該去關(guān)注CKD患者的甲狀腺功能，充分評(píng)估患者目前甲減或者亞甲減的嚴(yán)重程度以及合并甲減的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，以決定是否需要激素替代治療。而目前臨床上，國內(nèi)外對(duì)于CKD合并甲減的研究進(jìn)展仍比較緩慢，對(duì)于CKD合并甲減是否需要補(bǔ)充激素仍有較大的爭(zhēng)議，所以，迫切需要更多的實(shí)驗(yàn)研究及臨床數(shù)據(jù)來更確切地指導(dǎo)用藥，確定最佳的治療方案，以最大的程度來改善CKD患者的甲狀腺功能，從而延緩CKD的進(jìn)展。