鄧樹強(qiáng)

(惠州市惠東縣人民醫(yī)院藥學(xué)部, 廣東 惠州 516300)

冠心病(coronary heant disease,CHD)，全稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是常見的心血管疾病，21世紀(jì)全球的主要死亡原因之一，就我國而言，冠心病位于中國人群死因的前三位，近年來，冠心病的發(fā)病率和死亡率依舊呈現(xiàn)上升趨勢[1-3]。因此，對于冠心病的預(yù)防和治療，我們必須高度重視。冠心病的治療包括手術(shù)治療和藥物治療。氯吡格雷是冠心病藥物治療中抗栓治療的藥物，通過抑制血小板腺苷二磷酸受體而發(fā)揮抗血小板作用，其與阿司匹林組成的雙聯(lián)抗血小板治療被廣泛推薦用于多種類型的冠心病治療[4-6]。然而，同樣的治療方案、劑量和使用方法，氯吡格雷治療效果卻出現(xiàn)較大的個(gè)體差異[7]。許多研究表明，對氧磷酶-1(paraoxonase-1,PON-1)Q192R基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷療效存在個(gè)體差異的重要原因之一[8]。為明確PON-1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷治療冠心病療效之間是否存在相關(guān)性，本文對二者之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 氯吡格雷與冠心病治療

目前，阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷，普拉格雷或替格瑞洛)的雙重抗血小板治療是ACS和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者的常規(guī)用藥方案，這些聯(lián)合用藥能夠長期顯著的改善患者的臨床結(jié)局[9-11]。但我們應(yīng)該注意到，雖然氯吡格雷在許多患者中是安全有效的，但其在個(gè)體之間的治療療效卻存在差異性，接受氯吡格雷治療的某些患者仍然有心血管事件發(fā)生[12]。這種缺乏有效性的部分原因是患者接受氯吡格雷治療后血小板活性未明顯下降，因而導(dǎo)致治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓并發(fā)癥的發(fā)生[13]。我們把接受標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷治療后血小板功能未下降到目標(biāo)值稱為“氯吡格雷抵抗”，44%的患者在接受氯吡格雷治療后會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象[14]。另一方面，有些患者由于血小板抑制過度也會(huì)出現(xiàn)藥物性出血[15]。

2 PON-1和氯吡格雷代謝

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PON-1在氯吡格雷代謝為活性產(chǎn)物的過程中發(fā)揮了重要的作用，PON-1基因的多態(tài)性會(huì)對PON-1的生物活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而會(huì)影響氯吡格雷的代謝過程[8]。氯吡格雷是一種無活性的前藥，口服后約50%的劑量從腸道吸收，有10%～15%通過多種酶的代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物而與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)，剩余部分則代謝為無活性物質(zhì)[16]。氯吡格雷在體內(nèi)的代謝主要包括兩個(gè)過程，Bouman等人利用酶譜技術(shù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，PON-1參與該代謝過程，氯吡格雷在體內(nèi)首先被細(xì)胞色素P450(CYP)家族催化的氧化過程代謝為無活性的2-氧氯吡格雷，此過程中同工酶CYP2C19起主要作用。第二步是在對PON-1和PON-3的催化下將2-氧氯吡格雷γ-硫代丁內(nèi)酯環(huán)水解裂解為有生物活性的硫醇代謝物，此過程中PON-1發(fā)揮的作用要遠(yuǎn)大于PON-3[8]。因此，PON-1活性會(huì)影響氯吡格雷代謝過程，進(jìn)而影響其抗血小板療效。

3 PON-1基因多態(tài)性

PON-1是一種鈣依賴性的主要與血漿高密度脂蛋白(HDL)相關(guān)的多功能抗氧化酶，是對氧磷酶家族的第一個(gè)成員[17-18]。對氧磷酶的名字來源于水解對氧磷的能力，對氧磷是殺蟲劑對硫磷的毒性代謝物[19]。關(guān)于對氧磷酶活性遺傳調(diào)控的第一份報(bào)告表明，PON-1活性由單個(gè)常染色體基因座上的兩個(gè)等位基因控制[20]。PON-1基因映射于人染色體7q21-22，具有2個(gè)常見編碼區(qū)多態(tài)性，即PON1 Q192R(編碼區(qū)序列192位點(diǎn)的谷氨酰胺(Q)殘基突變?yōu)榫彼?R)殘基)以及PON1 L55M(編碼區(qū)序列55位點(diǎn)的精氨酸(L)殘基突變?yōu)榧琢虬彼?M)殘基)，這些多樣性都影響了對PON-1在血清當(dāng)中的濃度，活性和對一些底物的代謝速率[21]。雖然基因編碼區(qū)第192位(Gln-Arg)和第55位(Leu-Met)的基因多態(tài)性都會(huì)影響對PON-1的活性和濃度，但前者的影響明顯更大，而且192位點(diǎn)RR基因型顯示高對氧磷酶活性(高活性表型)，而QQ基因型顯示低對氧磷酶活性(低活性表型)[22-24]?；赑ON-1是氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性形式的重要代謝酶，而PON-1的生物活性受到對PON-1基因192位點(diǎn)基因多態(tài)性的影響，因此，PON-1 Q192R的基因多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷治療的個(gè)體差異性。

4 PON-1 Q192R基因多態(tài)性和氯吡格雷治療后血小板功能及二次缺血事件之間的相關(guān)性

氯吡格雷療效確切，抗栓作用良好，使許多心血管疾病患者受益，但是氯吡格雷的個(gè)體治療反應(yīng)差異明顯，在使用正常劑量的情況下，有些患者達(dá)不到預(yù)期的治療療效，而有些患者又會(huì)出現(xiàn)出血事件[25-26]。氯吡格雷代謝酶的基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷治療反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素之一，據(jù)報(bào)道，PON-1 Q192R基因多態(tài)性能解釋氯吡格雷治療療效差異72%[27]。近年來，許多學(xué)者對PON-1 Q192R基因多態(tài)性和氯吡格雷治療治療后血小板功能及再發(fā)性缺血事件之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了一系列的研究。

Bouman J等人的研究證明，PON-1是氯吡格雷體內(nèi)代謝第二過程中轉(zhuǎn)化為硫醇活性物質(zhì)的關(guān)鍵酶，Q192R的基因多態(tài)性影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化為硫醇活性代謝物的速率；此外，還對PCI術(shù)后遵照指南接受6-12個(gè)月氯吡格雷治療的冠心病患者進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究(41例發(fā)生支架內(nèi)血栓作為暴露組，71例未發(fā)生支架內(nèi)血栓為非暴露組)，結(jié)果顯示QQ192純合子攜帶者的ADP誘導(dǎo)血小板聚集率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率都比PON1 RR192純合子更高，說明PON1 192Q等位基因攜帶者的PON-1活性可能較低，血漿氯吡格雷活性代謝物濃度也較低，因而增加了支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[8]。Yu Chen等人調(diào)查了中國PCI術(shù)后患者的基因變異對氯吡格雷反應(yīng)和再發(fā)性缺血事件的影響，共納入336例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)后并服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷的患者，測定血小板功能并進(jìn)行基因分型，結(jié)果顯示，PON1 192Q等位基因攜帶者的血小板聚集在基線和PCI術(shù)后1個(gè)月明顯高于其它患者，在半年的隨訪期間內(nèi)，PON1 192Q等位基因攜帶者主要不良心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者高[28]。LI X Q等人納入180名被診斷為不穩(wěn)定性心絞痛的中國漢族患者，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療后對PON-1 Q192R基因多態(tài)性和氯吡格雷治療療效之間的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，攜帶PON1192QR和PON1192RR等位基因患者的相對血小板抑制值顯著低于攜帶PON1192QQ等位基因患者，PON1 192QR和PON1 192RR等位基因攜帶者會(huì)使氯吡格雷治療療效降低[29]，這與前幾個(gè)研究者的PON1 192QQ等位基因攜帶者使氯吡格雷療效降低的結(jié)果不一致。

另一方面，又有許多的研究結(jié)果表明，PON-1基因多態(tài)性和氯吡格雷治療后血小板功能及相關(guān)再發(fā)性缺血事件之間沒有關(guān)聯(lián)性。Kreutz R等人分析151例混合種族背景的被診斷為冠心病并服用氯吡格雷患者的血樣，使用透光聚集測定法和Verify Now((R))P2Y12測定法測定血小板聚集，并對試驗(yàn)者進(jìn)行基因分型，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，PON1(Q192R)基因多態(tài)性不是導(dǎo)致氯吡格雷療效差異的重要決定因素[30]。SibbinD等人對1524名PCI術(shù)后常規(guī)服用氯吡格雷的患者進(jìn)行ADP誘導(dǎo)的血小板聚集分析來探討PON-1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷治療療效之間的關(guān)聯(lián)性；并比較127例術(shù)后發(fā)生ST段抬高心肌梗死患者(暴露組)和1439例未發(fā)生ST段抬高心肌梗死患者(非暴露組)的PON-1 Q192R基因表型的分布頻率，結(jié)果表明，PON-1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷治療后血小板功能及支架植入后支架內(nèi)栓塞沒有關(guān)聯(lián)[31]。X-F Tang等人納入670名中國PCI術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板的患者，采用血栓彈力圖評估氯吡格雷的抗血小板作用并檢測PON1基因型，此外還對患者進(jìn)行一年的隨訪，結(jié)果顯示，PON-1 Q192R基因多態(tài)性并不顯著影響患者接受氯吡格雷治療后的血小板活性和相關(guān)再發(fā)性缺血事件發(fā)生率[32]。Chen DY等人對招募的4964名PCI術(shù)后服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷的患者進(jìn)行調(diào)查，以確定PON-1 Q192R基因多態(tài)性與PCI術(shù)后發(fā)生ST段抬高的心肌梗死之間是否有關(guān)聯(lián)，試驗(yàn)結(jié)果表明PON1 Q192R基因多態(tài)性與PCI術(shù)后ST抬高的心肌梗死的發(fā)生率無關(guān)[33]。

此外，還有相關(guān)研究顯示，PON-1 Q192R基因多態(tài)性不影響氯吡格雷治療后的血小板功能，但是與治療后的再發(fā)性缺血事件有關(guān)聯(lián)。Park KW等人對1336名藥物洗脫支架植入后，規(guī)律服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷的韓國冠心病患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入患者后，測定患者的PON-1 Q192R的表型和血小板集聚反應(yīng)，接著進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果表明，PON1 Q192R基因多態(tài)性不影響氯吡格雷對血小板活性的抑制效果，但影響冠心病患者支架植入后再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，攜帶PON-1 192Q等位基因的患者再次發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯比非攜帶者更高[34]。

5 結(jié)語

近幾年來，對于PON-1 Q192R基因多態(tài)性和氯吡格雷治療后血小板功能及其治療后再發(fā)性缺血事件之間的關(guān)聯(lián)性的研究越來越多，但是可能由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、種族、樣本量、檢測方法等因素導(dǎo)致現(xiàn)有的研究結(jié)果出現(xiàn)較大的差異性。因此，一方面，我們可以進(jìn)行Meta分析，對現(xiàn)有的有分歧的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總以得出更科學(xué)合理的結(jié)論；另一方面，也期待有更多設(shè)計(jì)合理的大型隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)對相關(guān)問題進(jìn)行進(jìn)一步研究。