李泓邑, 劉孝文, 趙晶

(中日友好醫(yī)院麻醉科, 北京 100000)

傷害性感覺神經(jīng)廣泛分布于皮膚、 關(guān)節(jié)、 呼吸道、 消化道等外周組織, 是感覺神經(jīng)系統(tǒng)中專門感受傷害性刺激, 傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的神經(jīng)元。 在炎癥反應(yīng)過程中傷害性感覺神經(jīng)元感受溫度、 化學(xué)、 機(jī)械等刺激, 由其產(chǎn)生的疼痛感覺被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的特征癥狀之一。 而近年來越來越多的研究指出傷害性感覺神經(jīng)不僅傳導(dǎo)疼痛, 也參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。 本文就其調(diào)節(jié)機(jī)制、 感染性炎癥中的調(diào)節(jié)、 非感染性炎癥中的調(diào)節(jié)三方面, 綜述傷害性感覺神經(jīng)對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。

1 調(diào)節(jié)機(jī)制

傷害性感覺神經(jīng)被有害刺激激活后其神經(jīng)末梢會(huì)釋放神經(jīng)肽、 神經(jīng)遞質(zhì), 以此來調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞功能。 樹突狀細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、 肥大細(xì)胞、 T細(xì)胞等免疫細(xì)胞上都表達(dá)有神經(jīng)遞質(zhì)受體, 這使得它們能夠受傷害性感覺神經(jīng)元的直接調(diào)控。 傷害性感覺神經(jīng)末梢釋放的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)可以直接作用于巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞表面的受體活性修飾蛋白1(receptor activity modifying proteins 1, RAMP1), 介導(dǎo)下游蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信號(hào)通路的活化, 進(jìn)而抑制細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的產(chǎn)生, 促進(jìn)生成白細(xì)胞介素10(interleukin-10, IL-10)。 其機(jī)制可能是, CGRP通過激活PKA-cAMP途徑增加IL-10生成, 而在激活PKA同時(shí)產(chǎn)生cAMP早期抑制因子(inducible cAMP early repressor, ICER)抑制TNF-α生成[1-2]。 CGRP還可以促進(jìn)皮膚樹突狀細(xì)胞分泌IL-23, 促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17[3]。 固有淋巴細(xì)胞和Th2細(xì)胞表面有血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)的受體血管活性腸肽受體(vasoactive pepticle adenylate cycluse 2, VPAC2), 傷害性感覺神經(jīng)分泌的VIP與之結(jié)合后可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生IL-5、 IL-13, 而IL-5和IL-13可促使肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒, 是過敏反應(yīng)中的重要介質(zhì)[4]。

炎癥反應(yīng)中紅腫熱痛的表現(xiàn), 離不開血管淋巴管的參與。 而血管淋巴管也同樣受傷害性感覺神經(jīng)的調(diào)控。 神經(jīng)受電刺激后導(dǎo)致血管舒張, 血管通透性增加的反應(yīng)被稱為神經(jīng)源性炎癥[5]。 該過程受軸突-軸突反射調(diào)節(jié)。 軸突-軸突反射是指在外周神經(jīng)系統(tǒng)中, 由鈣離子內(nèi)流、 動(dòng)作電位反向傳播(逆向信號(hào)), 導(dǎo)致鄰近軸突間的信號(hào)傳導(dǎo), 并使得儲(chǔ)存于軸突末梢致密體囊泡中的遞質(zhì)釋放。 傷害性感覺神經(jīng)中的遞質(zhì)CGRP和P物質(zhì), 是已知能引起血管舒張、 組織水腫的最強(qiáng)生物活性因子[6]。 它們通過直接作用于血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞來調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥。 傷害性感覺神經(jīng)也和淋巴管系統(tǒng)有著密切聯(lián)系。 其釋放的P物質(zhì)可以激活淋巴管平滑肌細(xì)胞上的速激肽受體1(tachykinin receptor 1, TACR1)和TACR3受體, 促進(jìn)淋巴管收縮, 增強(qiáng)淋巴管的泵效率[7-8]。 傷害性感覺神經(jīng)釋放的CGRP可通過NO途徑增加淋巴管的收縮頻率[9]。 CGRP的受體RAMP1在皮膚傷口修復(fù)過程中介導(dǎo)血管再生, 淋巴管再生, 是不可或缺的關(guān)鍵受體, CGRP本身還能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的產(chǎn)生[10]。 傷害性感覺神經(jīng)元對(duì)血管淋巴管的調(diào)節(jié)已經(jīng)得到證實(shí), 但是這種調(diào)節(jié)作用是否參與抗原引流、 形成獲得性免疫還有待研究。

2 感染性炎癥中的調(diào)節(jié)

細(xì)菌、 真菌、 病毒引起的感染性炎癥常伴有疼痛癥狀。 有研究指出傷害性感覺神經(jīng)元參與調(diào)控機(jī)體對(duì)病原體入侵的免疫反應(yīng)。 感染性炎癥中細(xì)菌、 真菌分泌的毒素如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、 鞭毛蛋白、 酵母聚糖等可以直接刺激傷害性感覺神經(jīng)導(dǎo)致疼痛[11]。 LPS還可以直接作用于傷害性刺激感受器的離子通道瞬時(shí)受體電位離子通道(transient receptor potential 1, TRPA1), 從而激活傷害性刺激感受神經(jīng)元[12]。 傷害性感覺神經(jīng)元受毒素刺激后, 可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、 樹突狀細(xì)胞、 T細(xì)胞、 原始淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能。 而這種調(diào)節(jié)作用對(duì)機(jī)體的預(yù)后是有益還是損害, 取決于感染的病原體類型。

白色念珠菌引起的皮膚真菌感染中, 傷害性感覺神經(jīng)的調(diào)節(jié)會(huì)產(chǎn)生保護(hù)作用[3]。 研究發(fā)現(xiàn)白色念珠菌感染的小鼠, 如果缺失傷害性感覺神經(jīng)會(huì)明顯減少由CD301b+表皮樹突細(xì)胞分泌的IL-23。 IL-23的減少是皮膚γδ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A的必要細(xì)胞因子。 最終會(huì)導(dǎo)致機(jī)體清除白色念珠菌的能力下降。 而如果在感染過程中給傷害性感覺神經(jīng)缺失小鼠注射CGRP(通常由傷害性刺激感覺神經(jīng)元分泌), 則可以幫助機(jī)體重建對(duì)白色念珠菌的抵抗力[3]。 研究還發(fā)現(xiàn), 白色念珠菌及其細(xì)胞壁成分-酵母聚糖可以引起傷害性感覺神經(jīng)的鈣離子內(nèi)流, 激活神經(jīng)[13]。 由此可見, 傷害性感覺神經(jīng)元可以通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞功能來抵抗白色念珠菌侵襲。 與之相反的是傷害性感覺神經(jīng)會(huì)下調(diào)機(jī)體對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌的免疫反應(yīng)。 在皮膚的金黃色葡萄球菌感染中, 細(xì)菌產(chǎn)生的甲?；嚯钠?、 穿孔素、 溶血素會(huì)刺激傷害性感覺神經(jīng)元引起疼痛[14]。 這類感染中, 敲除傷害性感覺神經(jīng)反而會(huì)增加中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞在感染部位的浸潤, 還促進(jìn)淋巴結(jié)肥大[14]。 金黃色葡萄球菌感染中, 傷害性感覺神經(jīng)分泌的CGRP、 生長抑素可以抑制巨噬細(xì)胞的TNF-α生成, 增加T細(xì)胞B細(xì)胞在淋巴結(jié)聚集, 但其對(duì)獲得性免疫是否有影響尚未探明。

雖然傷害性感覺神經(jīng)抑制固有免疫不利于機(jī)體抗擊局部細(xì)菌感染, 但在膿毒癥所致全身性炎癥這類病理免疫狀態(tài)中, 這種抑制作用卻有重要意義。 在LPS致感染性休克模型中, 外源性使用傷害性感覺神經(jīng)釋放的CGRP、 VIP、 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(cyclase-activating polypeptide, PACAP)可減少機(jī)體細(xì)胞因子水平, 抑制全身炎癥反應(yīng), 降低小鼠死亡率[15]。 感染性腹膜炎模型中, 敲除CGRP受體RAMP1會(huì)增加固有免疫細(xì)胞募集, 減少IL-10分泌[16]。 因此, 傷害性感覺神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽可限制固有免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。 盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)致膿毒癥模型中, 敲除傷害性感覺神經(jīng)的瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子水平上升, 降低巨噬細(xì)胞的吞噬作用和對(duì)細(xì)菌的清除能力, 加重炎癥反應(yīng)[17]。

傷害性感覺神經(jīng)還能調(diào)節(jié)胃腸道抵抗細(xì)菌病原體侵襲的能力。 阻斷傷害性感覺神經(jīng)的速激肽受體1(tachykinin receptor 1, TACR1)后會(huì)增加IgA和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生, 對(duì)抵抗沙門氏菌感染有保護(hù)作用[18]。 沙門氏菌感染后會(huì)激活腸固有層內(nèi)的交感神經(jīng)元, 從而使腸肌間神經(jīng)叢的巨噬細(xì)胞發(fā)生限制性抗炎反應(yīng), 而不影響淺層腸壁的巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的反應(yīng)性[19]。 深入研究傷害性感覺神經(jīng)和免疫細(xì)胞、 病原體間的相互作用關(guān)系, 能為感染性疾病提出新的治療方法。

3 非感染性炎癥中的調(diào)節(jié)

在許多非感染性炎癥疾病中如銀屑病、 風(fēng)濕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎性腸病等, 傷害性感覺神經(jīng)傳導(dǎo)的疼痛是這類疾病的特征性癥狀。 最近研究顯示, 傷害性感覺神經(jīng)也能調(diào)節(jié)這類自身免疫性疾病的炎癥, 以緩解疼痛作為目標(biāo)的治療也可以有效減輕該類疾病的炎癥。 傷害性感覺神經(jīng)在銀屑病和接觸性皮炎中起促進(jìn)炎癥的作用。 在小鼠銀屑病模型中, 使用抑制劑抑制TRPV1陽性的傷害性感覺神經(jīng), 或基因敲除傷害性感覺神經(jīng)的Nav1.8通道, 可以減輕皮膚的炎癥病理評(píng)分[20]。 該研究還發(fā)現(xiàn)傷害性感覺神經(jīng)促進(jìn)皮膚樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23, IL-23調(diào)節(jié)T細(xì)胞使其分泌IL-17[20]。 傷害性感覺神經(jīng)可以直接對(duì)半抗原惡唑酮和漆酚(毒藤皮疹中的致敏物質(zhì))起反應(yīng), 該反應(yīng)依賴于離子通道TRPA1。 敲除離子通道TRPA1的小鼠在急性或慢性惡唑酮誘導(dǎo)的接觸性皮炎模型中, 表現(xiàn)出較輕的炎癥反應(yīng)[21]。 傷害性感覺神經(jīng)釋放的CGRP和其受體RAMP1對(duì)Th1細(xì)胞主導(dǎo)的三硝基氯苯(2, 4, 6-trinitrochlorobenzene, TCNB)所致接觸性皮炎起到抑制作用, 但對(duì)Th2細(xì)胞主導(dǎo)的異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate, FITC)所致接觸性皮炎起促進(jìn)作用[22]。 CGRP激活樹突細(xì)胞的RAMP1受體可以抑制細(xì)胞產(chǎn)生IL-12, IL-6和TNF-α, 同時(shí)減少趨化因子受體CCR7的表達(dá), 進(jìn)而下調(diào)Th1細(xì)胞的分化[23]。 CGRP雖然抑制樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌TNF-α, 但增加其分泌IL-10, IL-10能進(jìn)一步促進(jìn)抗原提呈并誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化[22]。 因此, 傷害性感覺神經(jīng)是促進(jìn)還是抑制炎癥反應(yīng), 取決于和它交叉反應(yīng)的特異性固有免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞的類型。

關(guān)節(jié)腫脹和疼痛是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn), 研究發(fā)現(xiàn)在人或動(dòng)物模型中去神經(jīng)化可以減輕關(guān)節(jié)的炎癥病理, 這一過程可能是因?yàn)樯窠?jīng)血管相互作用。 在K/BxN關(guān)節(jié)炎模型中, 去神經(jīng)化可以有效減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[24]。 CGRP可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6, IL-6能進(jìn)一步促使Th17細(xì)胞分泌IL-17A, 加重自身免疫炎癥[25]。 在AIA關(guān)節(jié)炎模型中, 敲除Nav1.8陽性感覺神經(jīng)元可以抑制IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)通路, 減輕關(guān)節(jié)炎癥[26]。 相反的是, 在K/BxN關(guān)節(jié)炎模型中, 使用樹酯毒素(resiniferatoxin, RTX)預(yù)處理消除TRPV1陽性感覺神經(jīng)元會(huì)加劇關(guān)節(jié)炎癥[26]。 這可能是因?yàn)樵谶@些研究中使用不同的動(dòng)物模型, 處理的特異性感覺神經(jīng)也不同。

哮喘中傷害性感覺神經(jīng)對(duì)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥有重要作用[27-28]。 呼吸道中廣泛分布著感覺神經(jīng), 可以誘導(dǎo)咳嗽, 黏液分泌和支氣管收縮。 這些感覺神經(jīng)可探測傷害性刺激, 包括化學(xué)刺激物和過敏原。 小鼠哮喘模型中阻斷傷害性感覺神經(jīng)的TRPA1可以減輕過敏性氣道炎癥和免疫細(xì)胞聚集。 敲除 TRPV1陽性感覺神經(jīng)能夠緩解支氣管痙攣[28]。 靶向敲除Nav1.8陽性感覺神經(jīng)也能抑制氣道炎癥和免疫細(xì)胞浸潤[27]。 傷害性感覺神經(jīng)也通過釋放VIP加重肺部炎癥, VIP可以作用于2型固有淋巴細(xì)胞上的VPAC2受體誘導(dǎo)IL-5產(chǎn)生[27]。 神經(jīng)肽還能在過敏性炎癥中增強(qiáng)肥大細(xì)胞脫顆粒[29]。 因此抑制傷害性感覺神經(jīng)可能是減輕哮喘肺部炎癥的新治療方向。

傷害性感覺神經(jīng)還參與調(diào)控消化道非感染性炎癥疾病。 在DSS和TNBS結(jié)腸炎模型中, 傷害性感覺神經(jīng)上的TRPA1離子通道被激活, 導(dǎo)致P物質(zhì)釋放, 促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)[30]。 同樣在DSS和TNBS結(jié)腸炎模型中, 傷害性感受神經(jīng)元上介導(dǎo)冷感覺的TRPM8通道激活后可以減輕細(xì)胞因子水平和病理炎癥水平[31]。 表達(dá)TRPM8的黏膜感覺神經(jīng)元釋放CGRP, 抑制腸源性髓細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)[32]。 因此, 傷害性感覺神經(jīng)可通過不同方式調(diào)節(jié)腸道的慢性炎癥, 與神經(jīng)上不同的離子通道、 神經(jīng)釋放的不同類型神經(jīng)肽有關(guān)。

4 結(jié)語

傷害性感覺神經(jīng)不止是在炎癥反應(yīng)中感受有害刺激產(chǎn)生疼痛, 也可以反過來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中免疫細(xì)胞和血管淋巴管的功能。 調(diào)節(jié)傷害性感覺神經(jīng)的活性及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)水平會(huì)在感染性炎癥和非感染性炎癥疾病中發(fā)揮不同作用。 闡明神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間的相互作用關(guān)系, 可為炎癥性疾病的防治提供新方法。