顏雪明，謝宇航

（南華大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，湖南 衡陽(yáng) 421001）

消化系統(tǒng)疾病是一種較常見(jiàn)的多發(fā)病，主要包括急慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良等，其中又以功能性消化不良和消化道潰瘍疾病最為常見(jiàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，其發(fā)病率占人口總數(shù)的10%～20%。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2013年世界消化性潰瘍市場(chǎng)用藥突破了90億元，直逼百億元大關(guān)，抗消化性潰瘍用藥已經(jīng)成為世界第二大藥物，僅次于抗生素[1-3]。消化性潰瘍（PU）是因粘膜局部胃酸、胃蛋白、幽門螺桿菌的增強(qiáng)與粘液-H2CO3-屏障和粘膜修復(fù)保護(hù)機(jī)制減弱之間的平衡失調(diào)而爆發(fā)的一種常見(jiàn)疾病，主要包括胃潰瘍（GU）及十二指腸潰瘍（DU）。該類疾病的主要癥狀是慢性或周期性的胃區(qū)疼痛、噯氣、腹脹、反酸等，并會(huì)引起程度不同的并發(fā)癥，如胃穿孔、胃出血、胃癌等。過(guò)度疲勞、不規(guī)律飲食、內(nèi)分泌失調(diào)等都可能引發(fā)消化性潰瘍疾病[4-6]。人們對(duì)消化性潰瘍疾病的研究已有上百年歷史[5-6]，早在1904年俄國(guó)人巴甫洛夫因從事有關(guān)消化系統(tǒng)生理學(xué)方面的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)；1982年人們又發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌，并揭示了它是人類胃腸道潰瘍疾病的罪魁禍?zhǔn)譡7]。這些重大發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對(duì)消化系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，不再單純地認(rèn)為消化系統(tǒng)疾病是由不健康的、無(wú)規(guī)律的生活方式以及不良飲食習(xí)慣引起的。同時(shí)，人們?cè)谙詽兊闹委熌Ｊ缴弦膊辉賰H僅只是針對(duì)人的胃酸分泌，而是發(fā)生了革命性的變化。隨著對(duì)人類消化系統(tǒng)疾病生理病理機(jī)制研究的不斷深入，逐漸出現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)新穎的、藥理作用明確、具有高效選擇性的消化系統(tǒng)疾病的治療藥物。

1 “三架馬車”——三大抗消化性潰瘍主體藥物格局

縱觀目前消化系統(tǒng)疾病治療的藥物市場(chǎng)，在抗消化性潰瘍藥品方面，已形成了由質(zhì)子泵抑制劑類、H2-受體拮抗劑、胃粘膜保護(hù)劑等三大主體藥物構(gòu)成的“三架馬車”格局[8]。

1.1 質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑，又名H+-K+-ATP酶抑制劑，其作用的分子藥理是通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)外H+與K+的交換，從而阻止胃酸分泌的通道來(lái)抑制胃酸分泌。其主要特點(diǎn)是作用時(shí)間快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、抑制胃酸分泌的藥理作用效果好。具有代表性藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑等。2007年國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市了一種新型質(zhì)子泵抑制劑類藥物——艾普拉唑，至今已有不少新產(chǎn)品上市，如萊米諾拉唑、泰妥拉唑、右蘭索拉唑、Revanex等。

奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯幬镏凶罹叽硇缘模坏梢砸种莆杆岱置?，而且也能在一定程度抑制人類胃腸道潰瘍疾病的罪魁禍?zhǔn)住拈T螺旋菌——的生長(zhǎng)與復(fù)制。其最早由國(guó)際性制藥企業(yè)阿斯利康于1987年在瑞典上市銷售，世界專利保護(hù)期至2001年。世界各國(guó)都曾大力仿制該藥，中國(guó)在2004年仿制成功。

蘭索拉唑，被稱為第二代新型質(zhì)子泵抑制劑，在抑制胃酸分泌、細(xì)胞保護(hù)、促進(jìn)潰瘍愈合等方面的治療效果大大優(yōu)于奧美拉唑。其1995年由日本大型制藥公司研制，同年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2004年專利到期。

泮托拉唑，被稱為第三代質(zhì)子泵抑制劑，其與質(zhì)子泵結(jié)合的選擇性非常高。泮托拉唑在中性或弱酸性生理環(huán)境下處于靜息狀態(tài)，而強(qiáng)酸性環(huán)境可以很快將其激活。藥理學(xué)研究表明，泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑相對(duì)穩(wěn)定，與細(xì)胞色素P450的抑制作用相比則更強(qiáng)，且不會(huì)影響其他藥物在肝內(nèi)的代謝。

1.2 H2-受體拮抗劑

組胺H2-受體位于胃壁細(xì)胞的細(xì)胞膜上，H2-受體被活化后可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)第二信使激活位于細(xì)胞壁上的H+-K+-ATP酶分泌胃酸。H2-受體拮抗劑分子藥理機(jī)理是通過(guò)抑制H2-受體的活性來(lái)抑制胃酸的分泌。H2-受體拮抗劑是目前消化道潰瘍治療的主要藥物，迄今已有第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁以及第三代的法莫替丁和尼扎替丁等多個(gè)系列的藥物。

1977年SK&F公司推出了第一個(gè)H2-受體拮抗劑——西咪替丁（英文名是Cimetidine，商品名是泰胃美）。上市不久其就擠進(jìn)了抗消化性潰瘍用藥市場(chǎng)的前列，并逐漸取代了傳統(tǒng)的抗酸類抗消化性潰瘍藥物，而且在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)都處于絕對(duì)領(lǐng)先地位，被稱為抗消化性潰瘍藥物發(fā)展史上的 “泰胃美”革命。但是，隨著其他治療藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及西咪替丁其自身不良反應(yīng)的出現(xiàn)，西咪替丁逐步退去了光環(huán)。1981年，大型制藥企業(yè)葛蘭素公司研發(fā)了選擇性組胺H2-受體可逆性拮抗劑——雷尼替丁（Ranitidine），其因因劑量小、藥效好、不良反應(yīng)少而獲得當(dāng)時(shí)人們的普遍接受。雷尼替丁的銷量在1986年超過(guò)了西咪替丁，進(jìn)入世界暢銷藥品行列[8]。然而隨著質(zhì)子泵抑制劑的問(wèn)世，其醫(yī)藥市場(chǎng)的霸主地位顯然已被撼動(dòng)。

法莫替丁是第三代組胺H2-受體抑制劑，1985年由美國(guó)默克公司研發(fā)并獲批準(zhǔn)上市，在當(dāng)時(shí)也進(jìn)入了世界暢銷藥行列[9]。除此之外，羅沙替丁（Roxatidine）、尼扎替（Nizatidine）都作為組胺 H2-受體拮抗劑應(yīng)用于臨床，但是其在抗消化道潰瘍藥物的市場(chǎng)份額極其有限。

1.3 粘膜保護(hù)劑

隨著對(duì)消化性潰瘍病理生理學(xué)研究的深入，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到加強(qiáng)胃粘膜防御功能的重要性，通過(guò)加強(qiáng)胃粘膜保護(hù)，就能對(duì)潰瘍的愈合起到積極作用。粘膜保護(hù)劑類藥物的作用機(jī)理不盡相同，代表藥物有前列腺素類藥、替普瑞酮、枸櫞酸鉍鉀等。

胃粘膜上皮細(xì)胞能夠不斷合成和釋放內(nèi)源性前列腺素（PG），對(duì)其自身有較強(qiáng)的保護(hù)作用。后來(lái)還發(fā)現(xiàn)PG類藥物還能與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，可以有效阻斷胃酸的分泌。PG類代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等。前列腺素類制劑尤其適用于非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應(yīng)激性潰瘍。

替普瑞酮是一種通過(guò)直接增加粘液分泌，促進(jìn)細(xì)胞再生的新型胃粘膜保護(hù)劑。促進(jìn)胃粘液的分泌可以維持粘液和流水層的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而促進(jìn)粘膜上皮細(xì)胞的再生能力，減輕胃粘膜的受損，并使已受損的胃粘膜甚至潰瘍得到恢復(fù)，對(duì)胃膜起到直接保護(hù)作用。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、NSAID誘發(fā)的胃粘膜損傷等。

2 “五足鼎立”——抗消化性潰瘍藥物的5大領(lǐng)先品種

隨著質(zhì)子泵抑制劑的衍生開(kāi)發(fā)，奧美拉唑（Omeprazole）、蘭索拉唑（Lansoprazole）、泮托拉唑（Pantroprazole）、埃索美拉唑（Esomeprazole）、雷貝拉唑（Rabeprazole）這五類藥物已成為抗消化性潰瘍藥市場(chǎng)的領(lǐng)先品種。奧美拉唑的臨床效果非常好，其作用速度快、時(shí)間長(zhǎng)，而且不良反應(yīng)也比較少。奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑類中最具代表性的藥物，于1998年、1999年、2000年連續(xù)三年排在全球暢銷藥之首，2000年其銷售額更是超過(guò)了62億美元。奧美拉唑由阿斯利康公司于1987年在瑞典首次上市，后于1989年在美國(guó)上市，是最成功的質(zhì)子泵抑制劑，其世界專利保護(hù)于2001年4月到期，美國(guó)市場(chǎng)的專利于2001年10月底到期[10]。2001年，作為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體——埃索美拉唑在美國(guó)和歐洲國(guó)家獲準(zhǔn)上市，兩年后獲準(zhǔn)在中國(guó)上市。近年來(lái)，埃索美拉唑在臨床上的應(yīng)用也有了很大的進(jìn)展。2004年由日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的雷貝拉唑在印度以注射用方式首次上市，目前已經(jīng)成為潰瘍藥物市場(chǎng)的主角。

國(guó)內(nèi)早在1994年就已將奧美拉唑仿制成功。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)該藥的廠家眾多，主要有常州四藥制藥有限公司、揚(yáng)州制藥廠、湖南制藥工業(yè)研究所制藥廠、海南三葉藥業(yè)集團(tuán)有限公司、遼寧錦州藥業(yè)集團(tuán)有限公司等40多家企業(yè)[11]。

3 新鮮血液——抗消化性潰瘍藥物家族不斷壯大

近幾十年的臨床研究已經(jīng)表明質(zhì)子泵抑制劑具有應(yīng)用廣泛、作用穩(wěn)定、療效顯著等諸多優(yōu)點(diǎn)，然而，由于此類藥物大多還處在藥品專利保護(hù)期內(nèi)，所以價(jià)格昂貴，藥品的受眾面有限。世界各國(guó)特別是發(fā)展中國(guó)家正積極進(jìn)行仿制，以便能在專利保護(hù)期滿后即能仿制生產(chǎn)，以滿足本國(guó)市場(chǎng)用藥的需求。隨著各大醫(yī)藥企業(yè)在抗消化性潰瘍治療方面的積極投入，各種抗消化性潰瘍新藥正陸續(xù)出現(xiàn)[12-14]。

3.1 H2-受體抑制劑與PPIs結(jié)合制劑

H2-受體抑制劑與PPIs結(jié)合制劑由Santarus公司新開(kāi)發(fā)，其將質(zhì)子泵抑制劑和H2-受體拮抗劑合二為一，與西咪替丁一樣用于治療出血性潰瘍，目前已進(jìn)入臨床Ⅲ期。目前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗出血性潰瘍藥物只有西咪替丁，一旦該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，必將與西咪替丁爭(zhēng)奪市場(chǎng)。

3.2 幽門螺桿菌疫苗

幽門螺桿菌疫苗由重慶康衛(wèi)生物科技有限公司研發(fā)，是全球首個(gè)幽門螺桿菌疫苗，目前已完成Ⅲ期臨床研究，即將獲得新藥批文而上市。其主要?jiǎng)┬褪强诜龈煞?，具有長(zhǎng)效緩釋功能，臨床研究中表現(xiàn)出良好的免疫原性與安全性。

3.3 鹽酸瑞伐拉贊片（Revaprazan）

鹽酸瑞伐拉贊片是韓國(guó)柳韓公司自主研發(fā)的酸泵抑制劑，于2005年得到韓國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。其在治療胃潰瘍適應(yīng)癥方面已完成臨床Ⅲ期研究，治療反流病和根除幽門螺桿菌適應(yīng)癥也已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。

3.4 艾普拉唑（Ilaprazole）

艾普拉唑是一種新型抑酸劑，由TAP制藥公司和ILYANG制藥公司聯(lián)合研制，目前正處于臨床Ⅱ期研究。其半衰期比美拉唑更長(zhǎng)、具有更強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制活性。

3.5 美洲大蠊醇提物——康復(fù)新液

谷慧敏等人通過(guò)臨床對(duì)照研究，首先發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液是治療消化性潰瘍的安全有效藥物[15]。翟興紅等人在臨床研究中利用康復(fù)新液聯(lián)合奧美拉唑三聯(lián)療法，發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液在提高潰瘍愈合質(zhì)量上具有重要作用[16]。許多研究表明，康復(fù)新液與其他西藥的聯(lián)合用藥治療效果明顯提高，但其臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步深入。

4 結(jié)束語(yǔ)

人們生活習(xí)慣與飲食衛(wèi)生都有可能造成嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病，而其中消化性潰瘍疾病更是極大地威脅著人們的健康。消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)理極為復(fù)雜，至今尚未完全闡明。在中國(guó)消化性潰瘍治療的各類藥物中，傳統(tǒng)中成藥占據(jù)了半壁江山，但是其市場(chǎng)份額還是較小。這主要與中成藥療效不明確、藥理不明確、并且藥效作用不明顯，只能作為胃腸調(diào)理的保護(hù)性輔助用藥有關(guān)。與之相反的是，臨床應(yīng)用中的西藥藥理作用明確、藥效作用顯著，應(yīng)用于消化性潰瘍治療已趨于成熟。消化性潰瘍治療在西藥方面的研究，顯然已形成了由質(zhì)子泵抑制劑類、H2-受體拮抗劑、胃粘膜保護(hù)劑三大主體藥物構(gòu)成的“三駕馬車”格局，在抗?jié)兯幨袌?chǎng)中一直占據(jù)著主導(dǎo)地位[14，17-18]。當(dāng)然，隨著藥物臨床應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入，以及人們對(duì)藥物臨床治療要求的提高，這些抗消化性潰瘍治療的主導(dǎo)藥物的缺陷也逐漸暴露出來(lái)。比如，傳統(tǒng)的H2-受體抑制劑的治療效果會(huì)隨著治療產(chǎn)生的抗藥性而逐漸變差；一些新型質(zhì)子泵抑制劑的價(jià)格遠(yuǎn)高于普通藥品；質(zhì)子泵治療后期存在比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)等。這一系列的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題都預(yù)示著未來(lái)抗消化性潰瘍藥物的研發(fā)方向，那就是尋找H2-受體抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、抑酸劑和粘膜保護(hù)劑的復(fù)方制劑。在傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上研制標(biāo)本兼治的新型復(fù)方制劑符合現(xiàn)代用藥的要求，是未來(lái)抗消化性潰瘍藥物研究的主導(dǎo)方向。