鮑秋紅 周華 陳茜 楊青 周建英

肺癌又稱原發(fā)性支氣管肺癌，指的是起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤。惡性腫瘤（癌癥）已經(jīng)成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)。肺癌位居男性發(fā)病第1位，每年新發(fā)病例約52.0萬，按發(fā)病人數(shù)順位排序，肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位。估計結(jié)果顯示，2015年我國新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，中標率為35.96/10萬。按死亡人數(shù)順位排序肺癌位居我國惡性腫瘤死亡第1位，2015年我國因肺癌死亡人數(shù)約為63.1萬例，死亡率為45.87/10萬，中標率為28.16/10萬[1]。2019年美國癌癥統(tǒng)計：新發(fā)癌癥中肺癌仍排第2位，且肺癌死亡病例將占所有癌癥死亡的1/4[2]。而肺癌起病隱匿，容易被患者忽略而失去早期手術(shù)治療的機會，一旦確診多為中晚期，治療效果和預(yù)后差[3]。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，分子靶向藥物、免疫治療等多元化、個體化治療方案成為中晚期肺癌的主要手段，但目前化療仍為基石，術(shù)后、基因野生型、程序性死亡受體1（programmed cell death-1, PD-1）和程序性死亡受體1配體（programmed cell death-1 ligand, PD-L1）低表達者，化療仍為一線治療方案。但化療不僅帶來了不良反應(yīng)和各種損害患者身心的并發(fā)癥如肝腎損害和胃腸道癥狀等，還使得患者的免疫力出現(xiàn)不同程度的下降而合并感染[4]。感染不但影響了患者的生存質(zhì)量，還加重了患者的經(jīng)濟負擔，患者預(yù)后一般較差。為進一步探討肺癌化療患者合并院內(nèi)肺部感染的相關(guān)因素，分析其病原菌分布特點及耐藥性，為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考，本研究對近年收治的411例肺癌化療患者的臨床資料進行分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院2017年1月-2018 年12月收治的411例I期-IV期肺癌化療的臨床資料進行回顧性分析，其中184例院內(nèi)肺部感染（其中腺癌64例，鱗癌87例，小細胞癌34例），男性159例、女性25例；年齡21歲-87歲，平均（55.29±6.12）歲，合并慢性阻塞性肺疾病56例，合并支氣管擴張11例，合并低蛋白血癥30例。

1.2 診斷及納入標準

1.2.1 納入標準 均為本院從2017年1月-2018年12月收治的肺癌患者，治療過程中均接受化療治療；有肺癌的組織病理學(xué)依據(jù)，根據(jù)《第八版國際肺癌原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期》[5]診斷；患者肺部感染診斷標準參照國家衛(wèi)生計生委頒布的《醫(yī)院感染診斷標準》〔試行〕[6]。

1.2.2 診斷標準 臨床診斷：（1）患者出現(xiàn)咳嗽、痰黏稠，肺部出現(xiàn)濕啰音，并有以下情況之一：①發(fā)熱；②白細胞總數(shù)和（或）嗜中性粒細胞比例增高；③X線顯示肺部有炎性浸潤性病變。（2）慢性氣道疾病患者穩(wěn)定期（慢性支氣管炎伴或不伴阻塞性肺氣腫、哮喘、支氣管擴張癥）繼發(fā)急性感染，并有病原學(xué)改變或X線胸片顯示與入院時比較有明顯改變或新病變；病原學(xué)診斷：（1）經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)2次分離到相同病原體。（2）痰細菌定量培養(yǎng)分離病原菌數(shù)≥106cfu/mL。經(jīng)纖維支氣管鏡或人工氣道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌數(shù)≥106cfu/mL；經(jīng)支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）分離到病原菌數(shù)≥104cfu/mL；或經(jīng)防污染標本刷（protected specimen brush, PSB）、防污染支氣管肺泡灌洗（protected bronchoalveolar lavage, PBAL）采集的下呼吸道分泌物分離到病原菌，而原有慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張者病原菌數(shù)必須≥103cfu/mL。

1.3 試驗方法 （1）采集痰液：采集全部患者清晨鹽水漱口后深咳痰液及支氣管鏡肺泡灌洗液兩種樣本于無菌容器中并及時送檢，進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗以及病毒核酸反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）檢測，全自動細菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)使用生物梅里埃公司的全自動微生物生華鑒定儀VITEK-2 Compact，采用K-B紙片法進行藥物敏感試驗，結(jié)果參照美國臨床實驗室標準化委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）標準[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)均由Excel軟件以及SPSS 19.0軟件進行處理，統(tǒng)計差異運用t或卡方檢驗，當P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；藥敏數(shù)據(jù)使用WHONET 5.3軟件進行統(tǒng)計。

表 1 肺癌化療中發(fā)生院內(nèi)肺部感染因素分析Tab 1 Analysis of factors causing nosocomial pulmonary infection in the lung cancer chemotherapy

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院感染率及易感因素 411例肺癌患者中發(fā)生院內(nèi)感染184例，感染率44.77%，男性159例，女性25例；184例院內(nèi)感染，患者影響因素見表1。

2.2 病原菌分布及構(gòu)成比 184例肺炎患者采集的符合合格痰液/支氣管肺泡灌洗液進行培養(yǎng)，共檢出204株病原菌，見表2。

2.3 耐藥率分析 病原菌對抗菌藥物耐藥性結(jié)果見表3、表4。

3 討論

晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一線治療多應(yīng)用靶向治療或含鉑雙藥化療或化療聯(lián)合免疫等治療，靶向藥物耐藥后仍需二線化療治療。目前在肺癌發(fā)生及發(fā)展過程中，包括肺部感染等并發(fā)癥紛紛出現(xiàn)，對肺癌患者的臨床治療造成了極大影響，甚至成為直接造成患者死亡的原因[8]?；煹闹饕饔脵C制是促使腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞的生長繁殖以及殺死惡性腫瘤細胞，屬于一種全身性治療手段，其對原發(fā)性病灶、亞臨床轉(zhuǎn)移病灶及轉(zhuǎn)移性病灶均有一定療效[9]。既往有研究[10]報道，老年肺癌患者在接受化療的過程中，由于老年患者免疫力下降、腫瘤局部出現(xiàn)阻塞及化療對骨髓的抑制作用等方面的原因，容易并發(fā)感染。下呼吸道是醫(yī)院感染中最常見的感染部位，主要由細菌、真菌、病毒、支原體引起，在發(fā)展中國家以細菌感染為主[11]。肺癌患者化療后，因自身基礎(chǔ)條件差，免疫力低下更明顯，因此易出現(xiàn)下呼吸道感染。本次調(diào)查研究顯示：低蛋白血癥、合并有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張基礎(chǔ)疾病者、經(jīng)過3種以上藥物化療或化療周期超過3個周期以上者是肺癌患者在化療期間合并院內(nèi)肺部感染的高危因素（P＜0.05），而性別、年齡、分期、分型與關(guān)系不大，與相關(guān)研究[12]結(jié)果基本相符。

表 2 患者感染病原菌分布構(gòu)成比Tab 2 Composition ratio for pathogen distribution for all patients infected

本次研究中顯示184例肺癌合并院內(nèi)肺部感染患者的臨床資料，以革蘭陰性菌感染為主，共84株，占41.18%，其中以銅綠假單胞菌最為多見，肺炎克雷伯菌次之；病毒感染共44株，占21.57%，以流感病毒為主，共32株，占15.69%；全球及全國流感監(jiān)測結(jié)果[13]顯示，2017年入冬以來流感患者就診比例及流感病毒檢測陽性率均高于過去3年同期水平，流感活動強度高于往年，主要病原體是甲型和乙型流感，本研究與此結(jié)果相符合。革蘭陽性菌32株，占15.68%，真菌36株，占17.65%，結(jié)核桿菌8例，占3.92%。

本研究對病原菌耐藥分析，結(jié)果顯示革蘭陰性菌中：銅綠假單胞菌耐藥率較高，對亞胺培南耐藥率達26.67%，且發(fā)生銅綠假單胞菌感染患者均有慢性阻塞性肺疾病或支氣管擴張癥基礎(chǔ)疾病，多重耐藥考慮與基礎(chǔ)慢性肺組織結(jié)構(gòu)性破壞、反復(fù)感染應(yīng)用抗菌藥物治療、反復(fù)住院等因素有關(guān)，符合相關(guān)文獻[14]報道。肺炎克雷伯氏桿菌對頭部唑林/氨芐西林基本耐藥，對左氧氟沙星/阿莫西林克拉維酸/頭孢他定/頭孢西丁大部分耐藥，對環(huán)丙沙星/頭孢哌酮舒巴坦/哌拉西林他唑巴坦部分耐藥，對美羅培南/厄他培南/亞胺培南/阿米卡星仍保持較低耐藥率，僅為12.5%，令人欣慰的是對替加環(huán)素/復(fù)方新諾明均敏感。該研究還顯示鮑曼桿菌多重耐藥多見，對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦等耐藥率達40%，這與鮑曼不動桿菌具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播能力有關(guān)，據(jù)報道[15]多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行，已成為我國院內(nèi)感染最重要的病原菌之一。本研究顯示在革蘭陽性球菌中：金黃色葡萄球菌對青霉素G高度耐藥，耐藥率達85.71%，但所幸對替加環(huán)素、利柰唑胺、萬古霉素未產(chǎn)生耐藥。而肺炎鏈球菌對青霉素G敏感性仍保持較高。真菌中白色假絲酵母菌對5-氟尿嘧啶、兩性霉素B的耐藥率為0.00%，曲霉菌對伊曲康唑/伏立康唑高度敏感，隱球菌對氟康唑均敏感。

根據(jù)相關(guān)文獻研究結(jié)果[16]顯示，350例肺癌患者發(fā)生術(shù)后肺部感染34例，感染率為9.71%，主要病原菌為革蘭陰性菌，共有42株，其中最常見的是肺炎克雷伯菌，占57.81%。對106例肺癌姑息治療合并肺部感染的患者痰液標本進行病原菌的培養(yǎng)，共培養(yǎng)出病原菌174株，發(fā)現(xiàn)主要的感染病原菌亦為革蘭陰性菌，占58.62%，檢出革蘭陰性菌以銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等為主，分別占21.26%和17.24%[17]。對比研究結(jié)果，肺癌化療及姑息治療并發(fā)肺部感染的感染率明顯偏高，但三者病原菌分布基本雷同，主要的感染病原菌為革蘭陰性菌，均為條件致病菌多見，與肺癌患者手術(shù)、化療及病情進展為晚期時機體抵抗力下降容易誘發(fā)有關(guān)。

表 3 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率Tab 3 Drug resistance rate of mainly Gram-negative bacteria to antimicrobials

綜上，肺癌化療治療后合并院內(nèi)肺部感染的感染率較高，在患者的病原菌的主要類型為革蘭陰性菌，以條件致病菌為主，并在流感季節(jié)，易被感染，真菌和結(jié)核感染不能被忽視。不論是革蘭陰性桿菌還是革蘭陽性球菌都表現(xiàn)出很高的耐藥性，故臨床應(yīng)盡早進行相關(guān)病原菌的檢查，如痰、肺泡灌洗液或血等培養(yǎng)及藥敏試驗，根據(jù)不同的病原菌的耐藥性，選擇合適的敏感抗菌藥物，合理聯(lián)合用藥。另外需要重視患者原發(fā)病的治療，需要建立配套的消毒滅菌措施，培養(yǎng)無菌操作意識，最大程度地減少耐藥菌的出現(xiàn)。在流感病毒流行季節(jié)，可提前注射流感疫苗，減少流感發(fā)生。最后我們最好對當?shù)蒯t(yī)院呼吸道感染的病原學(xué)進行監(jiān)測，了解地區(qū)病原菌分布及耐藥情況，為減少細菌耐藥性提供科學(xué)依據(jù)。肺癌患者需密切關(guān)注低蛋白血癥情況，適當加強營養(yǎng)，增強免疫力，減少條件致病菌發(fā)生機會。在選擇治療方案時盡可能選用低強度藥物化療方案，在長周期化療中密切觀察體溫、咳嗽咳痰、炎癥指標等肺部感染癥狀，以便及時抗感染治療，改善患者生存質(zhì)量。

Author contributions

Zhou JY conceived and designed the study. Bao QH performed the experiments. Zhou H, Yang Q and Bao QH analyzed the data. Chen X contributed analysis tools. Zhou JY, Zhou H, Bao QH and Yang Q provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

表 4 主要革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率Tab 4 Drug resistance rate of mainly gram-positive to antimicrobials