潘國(guó)強(qiáng) 綜述 范云 審校

近年來，以細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）單抗和程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）及其配體（programmed death ligand 1, PD-L1）單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs），已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[1-4]，特別在肺癌領(lǐng)域，多個(gè)PD-1/PD-L1單抗已被納入了非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的二線及一線治療[5-9]。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）是一類重要的類固醇激素。外源性糖皮質(zhì)激素包括潑尼松、地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍等，通常對(duì)免疫系統(tǒng)具有一定的負(fù)性調(diào)控作用[10]。在ICIs治療過程中，腫瘤患者常面臨應(yīng)用外源性激素的情況，如處理腦轉(zhuǎn)移以減輕預(yù)防腦水腫[11]，改善納差、呼吸困難、乏力等腫瘤伴隨并發(fā)癥[12,13]，治療中-重度的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）[14]以及進(jìn)行免疫聯(lián)合化療前預(yù)處理以減少胃腸道反應(yīng)和過敏事件[15]等。對(duì)于GC是否會(huì)影響ICIs抗腫瘤療效這一問題，目前有一些研究進(jìn)行了探索及研究，本文對(duì)此問題進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 糖皮質(zhì)激素與免疫治療

CTLA-4是初始T細(xì)胞活化階段被誘導(dǎo)表達(dá)的檢查點(diǎn)分子，對(duì)B7（CD80/CD86）分子具有很高的親和力，可與CD28分子競(jìng)爭(zhēng)B7而阻斷共刺激通路，弱化T細(xì)胞受體（T-cell receptor, TCR）信號(hào)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化。CTLA-4亦可通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory, Treg）活性及下調(diào)抗原提呈細(xì)胞B7分子的表達(dá)等途徑，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[16,17]。PD-1/PD-L1是另一對(duì)重要的免疫檢查點(diǎn)分子，其相互作用的信號(hào)可通過抑制T細(xì)胞增殖活化[18]，誘導(dǎo)Treg分化并維持Treg功能[19]及促進(jìn)T細(xì)胞凋亡[20]等途徑，進(jìn)而負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞活性。ICIs通過阻斷上述兩類主要的免疫檢查點(diǎn)，解除它們的“免疫剎車”作用，從而激活及強(qiáng)化機(jī)體的免疫系統(tǒng)（主要為T細(xì)胞系統(tǒng)），發(fā)揮抗腫瘤能力。GC對(duì)T細(xì)胞系統(tǒng)存在多機(jī)制的抑制效應(yīng)。研究表明，GC可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡[10]、抑制IL-2介導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞的增殖活化[21]、促進(jìn)CTLA-4、PD-1表達(dá)[22]及增加Treg的數(shù)目比例[23,24]等多種機(jī)制，對(duì)T細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用。因此，基于上述理論，有研究者[25-27]認(rèn)為：在ICIs治療期間使用GC，可能會(huì)部分抑制ICIs的抗腫瘤效能，而這種猜測(cè)也確實(shí)在一些相關(guān)臨床研究中得到證實(shí)。

接受ICIs治療的腫瘤患者在其疾病的不同階段，基于不同的治療目的，可能存在多種GC使用指征。例如，在ICIs治療前后，激素常用于免疫聯(lián)合化療前預(yù)處理及用于改善顱內(nèi)高壓、疲勞、呼吸困難等多種腫瘤伴隨并發(fā)癥[11-13,15]；在ICIs治療之后，激素常用于較嚴(yán)重的irAEs的干預(yù)處理等[14]。當(dāng)前，有研究[28]報(bào)道，在ICIs治療早期使用GC（主要指啟動(dòng)ICIs治療30 d內(nèi)）對(duì)ICIs療效存在較明顯的抑制作用，但同時(shí)也有個(gè)別研究得出了不同的結(jié)論。而另有部分研究[29-33]發(fā)現(xiàn)，GC用于irAEs管理并未顯著影響患者的生存和疾病緩解?？紤]到irAEs通常出現(xiàn)在啟動(dòng)ICIs治療一段時(shí)間之后，上述不同的現(xiàn)象提示我們：在ICIs治療的不同階段使用GC，其對(duì)患者療效的影響可能存在差異。

2 GC應(yīng)用于ICIs治療早期

2.1 早期GC持續(xù)暴露對(duì)ICIs療效的影響 Kathryn等[25]開展了一項(xiàng)評(píng)估基線GC應(yīng)用對(duì)PD-1/PD-L1單抗療效影響的回顧性研究。研究將啟動(dòng)PD-1/PD-L1單抗治療首日起，接受不低于10 mg/d潑尼松當(dāng)量激素定義為基線應(yīng)用GC，共納入了2個(gè)中心的640例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。640例研究對(duì)象中90例存在基線GC治療，其主要的激素適應(yīng)證為呼吸困難、疲勞以及腦轉(zhuǎn)移。分析顯示：紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的455例患者中，基線GC組的客觀緩解率（objective response rate, ORR）顯著低于無激素組（6% vs 19%, P=0.02），無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）及總生存期（overall survival, OS）也均較無激素組顯著縮短（中位PFS：1.9個(gè)月 vs 2.6個(gè)月，HR=1.7，P=0.001；中位OS：5.4個(gè)月 vs 12.1個(gè)月，HR=2.1，P＜0.001）。在古斯塔夫·魯西癌癥中心（n=185），基線GC組的ORR盡管下降并不明顯（8% vs 18%, P=0.2），但PFS及OS均顯著縮短（中位PFS：1.7個(gè)月 vs 1.8個(gè)月，HR=1.5，P＜0.001；中位OS：3.3個(gè)月vs 9.4個(gè)月，HR=2.0，P＜0.001）。合并2個(gè)中心的結(jié)果后顯示：基線GC使用顯著降低PD-1/PD-L1單抗治療患者的ORR（P=0.005），縮短了患者的PFS及OS（PFS/OS: P＜0.001）?？紤]到兩組患者體能狀況、腦轉(zhuǎn)移史基線不均衡，研究者進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果仍提示：基線激素暴露為PD-1/PD-L1單抗治療患者PFS及OS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（PFS: HR=1.31, P=0.03； OS: HR=1.66, P＜0.001）。另外，該研究深入探討了PD-1/PD-L1單抗治療前后不同時(shí)期GC暴露對(duì)療效影響的差異。分析的MSKCC（n=455）隊(duì)列中，66例患者在PD-1/PD-L1單抗治療前30 d有GC暴露，53例患者基線使用GC，另有324例無GC治療（包括＜10 mg/d潑尼松當(dāng)量）。結(jié)果顯示：基線激素組的ORR較治療前激素組降低（6% vs 8%），無激素組的ORR最高，達(dá)21%。三組的PFS及OS也存在同上對(duì)比關(guān)系，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank, PFS/OS: P＜0.001）。上述研究表明：基線不低于10 mg/d潑尼松當(dāng)量的激素暴露可降低PD-1/PD-L1單抗的療效獲益，顯著縮短N(yùn)SCLC患者的PFS及OS。而深入的分析提示：PD-1/PD-L1單抗治療前30 d激素暴露也降低了NSCLC患者的療效獲益，但基線GC用藥的影響相對(duì)更明顯。

近期的另一項(xiàng)研究[26]納入了歐洲6個(gè)中心（法國(guó)5個(gè)，荷蘭1個(gè)）的1,025例晚期NSCLC患者。所有研究對(duì)象均接受PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4單抗治療。結(jié)果顯示：141例患者在啟動(dòng)ICIs治療時(shí)曾接受糖皮質(zhì)激素治療，GC治療的適應(yīng)證為處理腦轉(zhuǎn)移或其他。在多因素分析中，對(duì)腦轉(zhuǎn)移情況、體能狀況、癌轉(zhuǎn)移器官個(gè)數(shù)、吸煙史及激素使用情況等因素進(jìn)行調(diào)整后，結(jié)果表明：ICIs治療初持續(xù)的激素暴露顯著降低了晚期NSCLC患者的PFS及OS（PFS: HR=1.31, P=0.01； OS: HR=1.46, P=0.001）。該項(xiàng)研究的優(yōu)點(diǎn)是樣本量較大，不足之處在于使用任意劑量GC的患者均被納入分析，激素的劑量及使用指征等信息并未詳細(xì)描述。

此外，Scott等[27]的小樣本研究同樣報(bào)道：早期持續(xù)激素暴露顯著降低了nivolumab單藥治療的NSCLC患者的OS。該研究納入了210例nivolumab單藥治療的NSCLC患者，共66例患者于nivolumab治療期間接受過GC治療，劑量從10 mg/d-180 mg/d不等，平均35 mg/d潑尼松當(dāng)量，激素適應(yīng)證包括腦轉(zhuǎn)移/放射性損傷（27%）、呼吸道癥狀（21%）、疲勞等全身癥狀（18%）、irAEs的管理（17%）及其他指征（17%）。研究將啟動(dòng)nivolumab治療30 d內(nèi)，接受不低于10 mg/d潑尼松當(dāng)量GC治療定義為早期使用激素，共計(jì)25例。分析顯示：早期激素暴露組的中位nivolumab治療周期數(shù)較非早期激素暴露組減少（2個(gè)周期 vs 5個(gè)周期，P=0.002），且中位OS顯著縮短（4.3個(gè)月 vs 11個(gè)月，Log-rank，P=0.017）。對(duì)nivolumab治療首日GC用藥，即基線GC暴露的亞組（n=12）進(jìn)一步分析，其OS較無基線暴露者，亦明顯降低（P=0.02）。另外，Cox回歸分析表明：早期激素暴露組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較非早期激素暴露組顯著增高（HR=2.30, 95%CI: 1.27-4.16, P=0.006）。

上述研究均表明：在ICIs治療早期，持續(xù)的GC暴露將顯著降低NSCLC患者的療效。不過近期也有文獻(xiàn)報(bào)道了相反的結(jié)果。Biagio等[28]的研究納入了650例在丹娜法伯癌癥中心（Dana-Farber Cancer Institute）接受PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4單抗治療的晚期NSCLC患者，共93例在ICIs治療24 h內(nèi)接受口服或靜脈GC治療（≥10 mg/d潑尼松當(dāng)量）。根據(jù)使用原因，研究者進(jìn)一步將GC暴露患者分為癌癥相關(guān)癥狀治療組和非癌癥相關(guān)激素使用組。其中癌癥相關(guān)癥狀治療組66例，激素使用原因包括癥狀性腦轉(zhuǎn)移及癌癥相關(guān)氣促、骨痛、厭食等。非癌癥相關(guān)激素使用組27例，激素使用原因包括既往化放療導(dǎo)致的肺炎、慢性阻塞性肺疾病管理、自身免疫性疾病等。另外557例為無GC用藥組。結(jié)果顯示：在不考慮GC適應(yīng)證時(shí)，總激素治療患者（n=93）的ORR顯著低于無激素治療組（10.8% vs 19.7%, P=0.04），PFS及OS也均顯著縮短（中位PFS：2.0個(gè)月 vs 3.4個(gè)月，HR=1.36，P=0.01；中位OS：4.9個(gè)月 vs 11.2個(gè)月；HR=1.68，P＜0.01）。不過，對(duì)激素組患者分組分析顯示：癌癥相關(guān)癥狀治療組對(duì)比無激素治療組，PFS及OS均顯著縮短（PFS: HR=1.87, P＜0.001； OS: HR=2.38, P=0.001）；而非癌癥相關(guān)激素使用組對(duì)比無激素治療組，PFS及OS則無顯著差異（PFS: HR=0.77, P=0.24； OS: HR=0.93, P=0.77）。多因素分析的結(jié)果同樣支持：因癌癥相關(guān)癥狀而使用不低于10 mg潑尼松的患者較無激素組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=1.60, P=0.02）；而非癌癥相關(guān)激素使用患者，GC的應(yīng)用并未顯著降低其ICIs療效獲益（PFS: HR=0.61, P＜0.001； OS: HR=0.32, P＜0.001）。最后研究者認(rèn)為：接受基線GC治療的患者，其較差的預(yù)后主要?dú)w因于自身合并其他更多預(yù)后不良的因素；若激素使用適應(yīng)證非癌癥相關(guān)，則并不顯著影響NSCLC患者ICIs的療效獲益。

綜上所述，對(duì)于ICIs治療早期持續(xù)激素暴露是否對(duì)ICIs療效存在負(fù)面影響，目前存在一定爭(zhēng)議。盡管最新的Biagio等[28]的研究指出：持續(xù)基線GC用藥本身可能并不顯著影響患者ICIs的療效獲益，但此前多項(xiàng)研究卻均表明：ICIs治療早期持續(xù)GC暴露顯著降低了NSCLC患者的ICIs療效，而且，其中兩項(xiàng)研究在多因素分析時(shí)，也充分考慮了腦轉(zhuǎn)移、體能狀況評(píng)分等預(yù)后不良因素。因此，在非必要情況下，ICIs治療早期仍需慎重考慮持續(xù)使用超生理劑量的GC。當(dāng)然，上述研究均為回顧性分析，存在一定的偏倚，而且部分研究樣本量較小，更確切可靠的研究結(jié)論待進(jìn)一步的前瞻性研究及基礎(chǔ)研究補(bǔ)充。

2.2 化療前GC預(yù)處理對(duì)ICIs療效的影響 前面的分析顯示：在ICIs治療早期，持續(xù)超生理劑量的GC暴露可能會(huì)損害NSCLC患者ICIs的療效獲益。不過，多項(xiàng)II期-III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超生理劑量的激素短期用于化療前預(yù)處理，并未顯著影響ICIs的療效。Keynote021是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)[15]，旨在評(píng)估pembrolizumab聯(lián)合含鉑雙藥化療對(duì)比單純化療的差異。研究入組了123例無突變晚期非鱗NSCLC患者，隨機(jī)進(jìn)行培美曲塞+卡鉑化療（n=63），或者pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療（n=60）。兩組均使用GC進(jìn)行化療前預(yù)處理，結(jié)果顯示：化療聯(lián)合免疫治療組ORR更高（55% vs 29%, P=0.001,6），PFS更長(zhǎng)（中位PFS：13.0個(gè)月 vs 8.9個(gè)月；HR=0.53，P=0.010），療效獲益更佳。此后，多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)[34-36]研究結(jié)果同樣證實(shí)，盡管化療預(yù)處理使用了激素，免疫聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療晚期NSCLC，均顯著改善了PFS和OS，側(cè)面反映超生理劑量的短期激素用于化療前預(yù)處理，可能并不會(huì)降低ICIs的療效獲益。綜上，在ICIs治療早期，短暫的超生理劑量的激素用藥可能是允許的，至少，激素短期用于化療前預(yù)處理是安全的。不過，仍有一些問題需要解答：①免疫聯(lián)合化療的協(xié)同作用是否對(duì)GC的負(fù)效應(yīng)存在“抵消”作用？②免疫聯(lián)合化療前進(jìn)行或不進(jìn)行激素預(yù)處理對(duì)最終療效是否存在差異？后續(xù)可對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行深入研究。

2.3 GC的應(yīng)用劑量對(duì)療效的影響 Kathryn等[25]的研究對(duì)基線GC劑量與PD-1/PD-L1單抗療效的關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示：基線GC用藥（≥10 mg/d潑尼松當(dāng)量）不僅顯著降低NSCLC患者的療效獲益，且其影響存在一定的“量效”關(guān)系。研究按GC治療劑量將患者進(jìn)行分組，其中58例患者接受不低于20 mg/d潑尼松當(dāng)量激素，32例接受10 mg/d-19 mg/d潑尼松當(dāng)量激素，剩余548例為無基線GC用藥患者。結(jié)果顯示：不低于20 mg激素暴露組的ORR為5%，10 mg-19 mg激素暴露組為10%，而無激素暴露組ORR最高，達(dá)18%。三者的PFS、OS也存在同上對(duì)比關(guān)系，不低于20 mg激素暴露組的PFS、OS均最低，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrank, OS/PFS: P＜0.001）。該研究提示，對(duì)于PD-1/PD-L1單抗治療的患者，基線GC用藥的劑量越高，療效減低可能會(huì)越明顯。不過，最近Biagio等[28]的研究認(rèn)為：GC治療的患者預(yù)后較差，主要?dú)w因于自身合并其他預(yù)后不良的因素，而并不一定是激素對(duì)ICIs療效的抑制作用所致。而對(duì)于預(yù)后較差的患者，其緩解癌癥相關(guān)癥狀所依賴的激素劑量亦可能更高，因而也可能表現(xiàn)出一定的“量效”關(guān)系。當(dāng)然，目前相關(guān)研究證據(jù)不足，GC應(yīng)用劑量與ICIs療效關(guān)系的迷霧期待更多高質(zhì)量的研究去撥開。

3 GC應(yīng)用于irAEs管理

3.1 ICIs治療期間irAEs的發(fā)生現(xiàn)狀及其管理 irAEs是ICIs治療過程中特殊的不良反應(yīng)，可累及全身的許多器官系統(tǒng)，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)及其肺臟等。irAEs譜在CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑間無明顯差異，但后者的治療不良反應(yīng)相對(duì)較少、較輕[37]。雖然irAEs的總發(fā)生率可能較高，但大多數(shù)為輕度的irAEs。有meta分析[38]顯示，進(jìn)行CTLA-4抑制劑（3 mg/kg或10 mg/kg）治療的患者，其任何級(jí)別的irAEs總發(fā)生率為72%，而中-重度（3級(jí)及以上）irAEs發(fā)生率為24%。對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑，其中-重度irAEs發(fā)生率則尚不足20%[14,31]。目前，針對(duì)中-重度irAEs，往往需給予一定的全身免疫抑制治療，而GC為最主要的干預(yù)藥物[14,39]。

3.2 GC用于irAEs管理的安全性 關(guān)于GC用于irAEs管理的安全性問題，目前有部分研究進(jìn)行了初步探索。在這些研究[29-33,40]中，僅一篇文獻(xiàn)為前瞻性研究。所應(yīng)用的ICIs包括CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑。治療瘤種雖涵蓋黑色素瘤、NSCLC、腎細(xì)胞癌、頭頸部腫瘤等，但以黑色素瘤為主。GC應(yīng)用劑量及應(yīng)用時(shí)間信息大多未詳細(xì)描述。研究終點(diǎn)有OS、PFS、ORR、治療失敗時(shí)間（time to treatment failure, TTF）及緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DoR）。具體數(shù)據(jù)匯總見表1。

上述研究均表明：治療劑量的GC用于irAEs管理對(duì)ICIs抗腫瘤療效并無顯著的負(fù)面影響，從機(jī)制上講，這種現(xiàn)象可能是合理的。正常生理過程中，CTLA-4與PD-1/PD-L1為一類負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的分子，主要參與維持機(jī)體免疫耐受，避免過強(qiáng)的免疫應(yīng)答損傷自身組織，維持機(jī)體的免疫平衡。但I(xiàn)CIs的介入解除了免疫檢查點(diǎn)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的“剎車”效應(yīng)，使機(jī)體的免疫平衡被打破。irAEs的出現(xiàn)不僅標(biāo)志著機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活，更意味著過強(qiáng)的免疫系統(tǒng)開始攻擊正常組織，此時(shí)應(yīng)用治療劑量的GC，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫處于一個(gè)合適的強(qiáng)度，而并不顯著降低ICIs的療效。另外，有基礎(chǔ)研究[22]顯示：在經(jīng)地塞米松處理的T細(xì)胞群中，未致敏的原始T細(xì)胞的增殖顯著被抑制，但經(jīng)抗原激活后的記憶T細(xì)胞亞群對(duì)地塞米松的增殖抑制作用并不敏感，提示在抗腫瘤免疫建立后，T細(xì)胞系統(tǒng)可能對(duì)激素的負(fù)性效應(yīng)具有較好的適應(yīng)能力，這在一定程度上也支持當(dāng)前的研究結(jié)論。不過，目前評(píng)估GC用于irAEs管理安全性的研究中，所有的GC干預(yù)對(duì)象均為irAEs患者，而多項(xiàng)研究[33,41,42]表明，發(fā)生irAEs與更佳的抗腫瘤獲益有關(guān)，預(yù)示著GC對(duì)ICIs治療的負(fù)面影響也可能伴隨著irAE的療效獲益被“掩蓋”。

Faje等[40]的研究對(duì)比了不同劑量GC治療ipilimumab誘導(dǎo)的垂體炎對(duì)患者預(yù)后的影響。研究確認(rèn)了98例接受ipilimumab治療并被診斷為垂體炎的黑色素瘤患者，最終64例ipilimumab單藥治療患者納入分析，包括激素低劑量組14例，高劑量組50例。低劑量組GC劑量≤7.5 mg/d潑尼松當(dāng)量，中位GC劑量5.5 mg，高劑量組GC劑量均＞7.5 mg/d潑尼松當(dāng)量，中位GC劑量22.4 mg。結(jié)果表明，高劑量組的中位OS、PFS及TTF分別為23.3個(gè)月、4.9個(gè)月及11.4個(gè)月，而低劑量組中位PFS為35.0個(gè)月，且尚未達(dá)到其中位OS及TTF。低劑量組的OS（HR=0.24, P=0.002）、PFS（HR=0.36, P=0.007）及TTF（HR=0.28, P=0.001）均更優(yōu)。進(jìn)一步對(duì)比垂體炎患者（n=64）和同期非垂體炎患者（n=217）的生存情況，發(fā)現(xiàn)垂體炎患者的OS更長(zhǎng)（中位OS：28.2個(gè)月 vs 9.7個(gè)月；HR=0.53，P=0.000,3），1年生存率及2年生存率均更高（83% vs 45%； 59% vs 35%）。研究提示：用于irAEs管理時(shí)，高劑量GC對(duì)ICIs療效仍存在潛在的負(fù)面影響。不過，irAEs患者通常具有更佳的ICIs療效，體內(nèi)的免疫活性相對(duì)更強(qiáng)，因而盡管接受GC干預(yù)治療，其ICIs療效較無irAEs患者仍可能更優(yōu)。

表 1 GC用于irAEs管理對(duì)ICIs的療效影響分析Tab 1 Analysis of the steroid effect on ICIs efficacy for the management of irAEs

綜上，我們認(rèn)為：治療劑量的GC用于irAEs的管理整體上是安全的。形成這種安全性的原因可能有兩方面，一方面可能由于發(fā)生irAEs時(shí)，機(jī)體抗腫瘤免疫已不同程度建立，此時(shí)的T細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)GC的免疫抑制作用具有良好適應(yīng)能力；另一方面，irAEs的出現(xiàn)通常標(biāo)志著機(jī)體更強(qiáng)的免疫活性，治療劑量的GC可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫處于合理的強(qiáng)度，而并不會(huì)顯著影響ICIs的抗腫瘤療效。不過，高劑量的GC對(duì)ICIs治療仍可能是有害的，故在治療irAEs時(shí)，需避免使用或慎用高劑量激素。另外，當(dāng)前研究中GC使用劑量和使用時(shí)間等信息并不充分明確，而臨床上irAEs類型具有多樣性，其嚴(yán)重程度也不相同，存在明顯的個(gè)體差異，因而用于irAEs管理的GC治療劑量存在一定的異質(zhì)性。對(duì)于如何確定各irAEs激素治療劑量的安全范圍以及irAEs患者是否存在明確的GC閾治療劑量等問題，需要后續(xù)研究跟進(jìn)探索。

4 GC對(duì)不同ICIs療效影響是否有差異？

目前多項(xiàng)II期-III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[15,34-36]顯示：GC用于聯(lián)合治療化療前預(yù)處理時(shí)，對(duì)于聯(lián)合各類PD-1/PD-L1單抗治療的NSCLC患者，其ICIs療效均未受到顯著影響，提示在化療前預(yù)處理時(shí)，激素對(duì)各類PD-1/PD-L1單抗的療效影響可能并無顯著的差異。對(duì)于管理irAEs，基于多項(xiàng)回顧性分析[29-33]的結(jié)果：不管是PD-1/PD-L1單抗還是CTLA-4單抗，激素對(duì)其療效也均無顯著的負(fù)面影響。不過，上述兩種情況均為陰性結(jié)果，即激素對(duì)ICIs療效均無顯著影響，目前暫不明確激素是否產(chǎn)生了確切有效的影響效應(yīng)，因此，不能絕對(duì)認(rèn)為GC對(duì)不同ICIs的影響并無差異。對(duì)于激素用于腫瘤相關(guān)并發(fā)癥及其他適應(yīng)證時(shí)，其對(duì)不同ICIs的影響是否存在差異，目前缺乏單純對(duì)比的證據(jù)。

5 總結(jié)與展望

本綜述的結(jié)果顯示：對(duì)于ICIs治療早期，持續(xù)性的GC暴露（不低于10 mg/d潑尼松當(dāng)量）是否會(huì)影響ICIs的療效，目前還存在一定爭(zhēng)議。但是，超生理劑量激素短暫用于免疫聯(lián)合化療的預(yù)處理，則并不顯著影響ICIs的療效獲益。因此，在非必要情況下，ICIs治療早期應(yīng)謹(jǐn)慎持續(xù)使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素。對(duì)于irAEs的管理，治療劑量的GC用藥總體上是安全的，不過臨床上仍需合理評(píng)估GC的使用指征及劑量強(qiáng)度，盡量減少高劑量使用。上述結(jié)論是初步的，目前仍有許多問題尚待解決。首先，當(dāng)前評(píng)估GC用于ICIs治療早期或irAEs管理期的研究存在瘤種單一、樣本量小等局限。不同腫瘤的生物學(xué)行為、療效反應(yīng)等存在異質(zhì)性，研究結(jié)論在不同瘤種間是否普適，值得進(jìn)一步探討。再者，關(guān)于irAEs管理時(shí)GC用藥是否存在劑量上限及最小閾值劑量等問題，仍需更多研究探索分析?？傊?，有關(guān)GC對(duì)ICIs療效影響的探索，目前僅有一些粗淺的研究結(jié)論，未來亟需對(duì)這個(gè)領(lǐng)域開展全方位、系統(tǒng)性的前瞻性研究。