李琳雪 周亮 張建勇

肺癌是全世界最為高發(fā)的惡性腫瘤[1]，肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，發(fā)病率逐年升高。肺腺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移在胸部影像上可表現(xiàn)為多發(fā)肺結(jié)節(jié)、胸腔積液、淋巴結(jié)腫大等，但以雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移為表現(xiàn)者罕見(jiàn)，常提示血源性播散。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道較少，現(xiàn)將我院收治的1例經(jīng)病理確診的雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移的肺腺癌病例報(bào)道如下，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該病臨床特征，提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者女，52歲，因“咳嗽、咳痰2月，氣促1月”于2018年3月29日入院。患者2月前感冒受涼后出現(xiàn)刺激性咳嗽，咳少量黃痰，1個(gè)月前出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，未予以重視。入院體查：體溫36.5oC，脈搏106次/分，呼吸20次/分，血壓135 mmHg/90 mmHg，雙肺呼吸音粗，余無(wú)其他陽(yáng)性體征。2018年3月28日胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示：雙肺彌漫結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤（肺癌并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移？雙肺轉(zhuǎn)移瘤？）、縱隔及右肺門(mén)淋巴結(jié)增多增大；支氣管鏡檢查提示支氣管粘膜炎癥改變、支氣管刷檢物（右B2/左B3/B6刷檢）病理檢查見(jiàn)少量異型細(xì)胞團(tuán)及壞死碎片，可疑高分化腺癌；經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)后取肺穿刺物（左肺組織）行組織病理診斷提示惡性腫瘤細(xì)胞而考慮非小細(xì)胞癌，分子病理報(bào)告為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）外顯子21 L858R突變；發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（emission computed tomography, ECT）發(fā)現(xiàn)左股骨上段局限性放射物濃聚灶，其余骨骼未見(jiàn)明顯骨轉(zhuǎn)移征象；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示顱腦未見(jiàn)明顯異常，上腹部平掃+增強(qiáng)示肝右葉包膜下小鈣化灶。根據(jù)以上資料，診斷為原發(fā)性支氣管肺腺癌（c-T4N0M1b雙肺轉(zhuǎn)移）IVa期EGFR外顯子21 L858R（+），體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分1分并肺部感染，予以吉非替尼250 mg，1次/d。治療1個(gè)月后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，2018年5月14日復(fù)查胸部CT提示雙肺彌漫結(jié)節(jié)并間質(zhì)性病變，與2018年3月28日胸部CT比較，雙肺結(jié)節(jié)減少、縮小，縱隔及右肺門(mén)淋巴結(jié)增多增大。2018年9月擅自停服吉非替尼1個(gè)月，于2018年10月1日復(fù)查胸部CT提示較2018年5月14日胸部CT見(jiàn)雙肺雙肺彌漫結(jié)節(jié)呈明顯增多、縱隔及雙肺門(mén)淋巴結(jié)進(jìn)一步增多、增大。考慮雙肺病變加重與患者停藥有關(guān)，此后患者遵醫(yī)囑一直堅(jiān)持服藥。2018年11月30日復(fù)查胸部CT提示雙肺彌漫結(jié)節(jié)較2018年10月1日減少。院外隨訪(fǎng)至今，患者一般狀況良好。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索 以“粟粒樣 肺癌”或“肺癌 雙肺轉(zhuǎn)移”或“肺癌 結(jié)節(jié)”為檢索詞，分別在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索時(shí)間從1947年1月1日到2019年5月30日，檢索出相關(guān)中文文獻(xiàn)共7篇，報(bào)道患者2例。以“miliary intrapulmonary carcinomatosis”或“l(fā)ung cancer miliary”或“pulmonary nodule lung cancer”或“EGFR miliary”為檢索詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索時(shí)間從1947年1月1日到2019年5月30日，共檢索出相關(guān)英文文獻(xiàn)共56篇，報(bào)道國(guó)外病例14例。經(jīng)閱讀除外資料不詳者及無(wú)病理診斷結(jié)果的文獻(xiàn)，最終篩選獲得16例，結(jié)合本病例，針對(duì)17例進(jìn)行綜合分析。

2.2 17例入選病例臨床特點(diǎn)分析

2.2.1 一般情況 男性8例（47.05%），女性9例（52.94%），年齡36歲-71歲，平均年齡（54.53±11.03）歲，中位年齡55歲。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 除外5例未詳細(xì)描述癥狀，余12例癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽7例，咳痰2例，活動(dòng)后氣促8例，喘息1例，胸痛1例，呼吸困難1例，體重減輕3例。

2.2.3 肺部影像學(xué)檢查 胸部影像學(xué)均表現(xiàn)為雙肺多發(fā)彌漫結(jié)節(jié)。

2.2.4 病理檢查 17例肺腺癌有2例未描述是否進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，15例EGFR基因檢測(cè)中1例無(wú)突變，10例外顯子19缺失，1例ALK陽(yáng)性，1例EGFR外顯子21 L858R突變，2例外顯子20插入。

2.2.5 治療和轉(zhuǎn)歸 1例因病情較重，先后予以抗結(jié)核、化療后病情惡化死亡；1例死于肺部感染，11例予以EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFRTKIs）治療后好轉(zhuǎn)；2例化療后好轉(zhuǎn)，2例化療后病情惡化死亡。具體情況見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 肺癌粟粒樣肺轉(zhuǎn)移的稱(chēng)謂及其演變 以雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移為表現(xiàn)的肺癌臨床罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少。Wu等[13]在2013年首次將以雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的肺癌稱(chēng)為“粟粒樣肺內(nèi)癌”（miliary intrapulmonary carcinomatosis, MIPC），Kim等[14]在2015年同樣以此種方式命名該病。Poonia等[15]在2014年報(bào)道1例EGFR基因外顯子19缺失突變伴雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移及相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer, NSCLC）患者，將其影像學(xué)形態(tài)表現(xiàn)命名為“粟粒樣肺轉(zhuǎn)移”（miliary metastasis）。2018年，Patil等[6]探討1例EGFR基因外顯子19缺失突變的NSCLC出現(xiàn)粟粒樣肺轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，同樣將其根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)命名為“NSCLC的粟粒樣肺轉(zhuǎn)移”（miliary metastases in NSCLC）。我國(guó)此類(lèi)疾病文獻(xiàn)報(bào)道較少，馬俊德[16]最早于1982年提出將這類(lèi)表現(xiàn)的疾病統(tǒng)稱(chēng)為“肺部粟粒樣病變”。2018年喬一嫻等[2]發(fā)現(xiàn)1例肺大泡伴雙肺彌漫性結(jié)節(jié)。該病表現(xiàn)特殊，臨床罕見(jiàn)，目前在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的命名。

3.2 MIPC的影像學(xué)特征 肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移在胸部影像學(xué)上有多種不同的表現(xiàn)，如多發(fā)肺結(jié)節(jié)、胸腔積液及淋巴結(jié)腫大等。血行轉(zhuǎn)移的肺結(jié)節(jié)常為多發(fā)、直徑3 mm-10 cm的結(jié)節(jié)，經(jīng)血行播散而隨機(jī)分布。罕見(jiàn)病例則以類(lèi)似粟粒性結(jié)核的彌漫性微小離散結(jié)節(jié)的形式出現(xiàn)，結(jié)節(jié)為直徑0.1 cm-1 cm的離散圓形或橢圓形病灶。MIPC的影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）肺內(nèi)多發(fā)、微小、離散、圓形結(jié)節(jié)，大小基本一致，彌散性分布于2個(gè)肺野；（2）結(jié)節(jié)數(shù)目眾多在影像學(xué)上常無(wú)法確切計(jì)數(shù)；（3）肺結(jié)節(jié)多為直徑≤5 mm；（4）排除單側(cè)肺內(nèi)癌或淋巴管癌患者[14]。

3.3 MIPC的病理學(xué)機(jī)制 腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)可在一定程度上反映腫瘤的分子微觀特征，粟粒樣肺轉(zhuǎn)移的特征是數(shù)百個(gè)小轉(zhuǎn)移病灶均勻分布于全肺，表明這些腫瘤病灶具有共同的分子特征。研究[17]證實(shí)，粟粒樣肺轉(zhuǎn)移與EGFR突變的臨床相關(guān)性很高，初次診斷時(shí)有MIPC表現(xiàn)的NSCLC患者EGFR突變率高于無(wú)MIPC者。

有報(bào)道表明，15例彌散性隨機(jī)肺轉(zhuǎn)移的肺癌患者中有11例發(fā)生EGFR突變（73%），提示EGFR突變是肺癌全肺彌散性隨機(jī)轉(zhuǎn)移的主要因素。EGFR突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生彌散性隨機(jī)肺轉(zhuǎn)移，其血源性轉(zhuǎn)移的機(jī)制與血管生成有關(guān)。EGFR及其配體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，EGFR信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞中多種不同血管生長(zhǎng)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白介素-8和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）的合成和分泌，伴隨腫瘤發(fā)生EGFR突變，容易發(fā)生血管生成性轉(zhuǎn)移，如彌散、隨機(jī)肺轉(zhuǎn)移[18]。

與肺鱗狀細(xì)胞癌相比，肺腺癌具有更大的腫瘤血管生成潛能，可能導(dǎo)致高發(fā)的血源性播散，且可能通過(guò)血源性播散發(fā)展為早期轉(zhuǎn)移[19]。因此，腺癌是MIPC最初診斷的主要組織病理學(xué)類(lèi)型。

3.4 MIPC的鑒別診斷 MIPC的影像學(xué)表現(xiàn)特殊，首先要注意與血行播散性肺結(jié)核相鑒別，本組文獻(xiàn)復(fù)習(xí)病例中有1例因誤診為肺結(jié)核而行抗結(jié)核治療。此外，還需注意與癌性淋巴管炎、多原發(fā)肺癌、細(xì)支氣管肺泡癌、肺轉(zhuǎn)移癌，結(jié)節(jié)病、煤礦工人塵肺病、矽肺病、含鐵血黃素病、纖維化肺泡炎、急性外源性過(guò)敏性肺泡炎、肺嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、肺泡蛋白病、原發(fā)性甲狀腺癌的血行轉(zhuǎn)移及多房棘球絳蟲(chóng)感染所致的粟粒樣肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)[20]等疾病鑒別，組織病理是確定診斷的關(guān)鍵。

3.5 MIPC的治療 粟粒樣轉(zhuǎn)移與腺癌亞型以及EGFR突變有關(guān)，提示EGFR-TKIs可能是這類(lèi)患者的首選治療選擇。文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，MPIC大多以伴有外顯子19缺失的NSCLC粟粒樣肺轉(zhuǎn)移為主，這些轉(zhuǎn)移病灶對(duì)EGFR-TKIs有顯著的應(yīng)答。一項(xiàng)研究[4]報(bào)道5例從不吸煙的粟粒樣轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，EGFR突變基因測(cè)序均發(fā)現(xiàn)外顯子19缺失，均對(duì)EGFR-TKIs有顯著反應(yīng)，推測(cè)在非吸煙者中，特別是外顯子19缺失，可能是潛在的引起粟粒樣轉(zhuǎn)移的肺腺癌的原因。這與本組研究病例符合，9例（9/16）均為外顯子19缺失，且均對(duì)EGFR-TKIs敏感。

MIPC也與包括外顯子20插入突變?cè)趦?nèi)的其他致癌基因驅(qū)動(dòng)突變密切相關(guān)。伴有粟粒樣肺轉(zhuǎn)移的外顯子20插入突變的NSCLC患者預(yù)后較差，進(jìn)一步化療的機(jī)會(huì)較低。外顯子20插入突變的NSCLC可表現(xiàn)為粟粒樣肺轉(zhuǎn)移和疾病快速進(jìn)展[11]。外顯子20點(diǎn)突變僅占EGFR突變的4%，且與EGFR-TKIs敏感性降低有關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)警惕EGFR外顯子20突變患者對(duì)EGFR-TKIs具有耐藥性[21]。與第一代或第二代EGFR-TKIs相比，EGFR外顯子20 T790M突變的患者使用奧希替尼療效更好。外顯子19缺失和外顯子21突變占EGFR驅(qū)動(dòng)突變的90%，可預(yù)測(cè)EGFR-TKIs的治療反應(yīng)。并非所有EGFR突變都對(duì)EGFR-TKIs治療敏感，也不是所有有粟粒表現(xiàn)的患者都可能對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生應(yīng)答。對(duì)于發(fā)生粟粒樣肺轉(zhuǎn)移而無(wú)EGFR外顯子19或21突變的患者，應(yīng)考慮分析不太常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變。

圖 1 患者治療過(guò)程中胸部影像學(xué)的變化情況。A、B：2018年3月28日胸部CT示雙肺彌漫結(jié)節(jié)，縱隔及右肺門(mén)淋巴結(jié)增多、增大；C、D：2018年5月14日經(jīng)吉非替尼治療1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示與2018年3月28日胸部CT比較，雙肺結(jié)節(jié)減少、縮??；E、F：2018年10月1日再次復(fù)查胸部CT示與2018年5月14日胸部CT檢查比較，雙肺結(jié)節(jié)明顯增多；G、H：2018年11月30日復(fù)查胸部CT示與2018年10月1日胸部CT檢查相比，雙肺結(jié)節(jié)減少。Fig 1 Changes of chest imaging in the patient during treatment. A, B: Chest CT shows (March 28, 2018) diffuse nodules in both lungs, mediastinal and right hilar lymph nodes increased in number and size； C, D: After Gefitinib treatment for 1 month reexamination of chest CT (May 14, 2018) shows decreased lung nodules zoom out comparing with chest CT on March 28, 2018； E, F: Reexamination of chest CT (October 1, 2018) shows bilateral lung nodules were obvious increased in number comparing with chest CT on May 14, 2018； G, H: Chest CT (November 30, 2018) shows bilateral pulmonary nodules decreased comparing with chest CT on October 1, 2018. CT: computed tomography.

圖 2 患者的HE染色病理圖片。A: 病理（HE染色，×200）：（支氣管刷檢物）少量異型細(xì)胞團(tuán)及壞死碎片，可疑高分化腺癌；B：病理（HE染色，×200）：（肺穿刺物）見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，考慮非小細(xì)胞肺癌；C：病理（HE染色，×300）：（肺組織）肺腺癌，部分為微乳頭狀型。Fig 2 HE staining pathological picture. A: Haematoxylin and eosin staining, 200 times magnification: (bronchial brush) a small amount of heterotypic cell mass and necrotic debris, suspected highly differentiated adenocarcinoma； B: Haematoxylin and eosin staining,200times magnification: (lung puncture) see malignant tumor cells, considering non-small cell lung cancer； C: Haematoxylin and eosin staining, 300 times magnification：(lung tissue) lung adenocarcinoma, partially micro-papillary.

3.6 MIPC的預(yù)后 Hsu等[19]對(duì)543例肺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，EGFR的突變與較高的粟粒腦和肺轉(zhuǎn)移率相關(guān)，粟粒轉(zhuǎn)移灶的存在并不意味著總體存活率較差，可能是因?yàn)樗诹＾D(zhuǎn)移與EGFR-NSCLC有利的預(yù)后亞型相關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為粟粒播散性癌患者盡管存在EGFR突變激活和應(yīng)用EGFRTKIs有較好的治療反應(yīng)，但可能出現(xiàn)較高的疾病負(fù)擔(dān)及生存不良的預(yù)后因素。如果EGFR突變患者對(duì)EGFR-TKIs的反應(yīng)越好，預(yù)期的總生存時(shí)間就越長(zhǎng)。

女性、不吸煙者、腺癌患者和東亞人患者對(duì)EGFRTKIs治療反應(yīng)較好，而初次診斷為MIPC的男性和吸煙患者EGFR突變率也很高。MIPC改變有助于識(shí)別極有可能是EGFR突變的患者，在識(shí)別患者誰(shuí)更可能攜帶EGFR突變，粟粒樣肺轉(zhuǎn)移是一種可靠的特征，當(dāng)基因分析不可用或無(wú)法診斷時(shí)，這可能對(duì)我們選擇EGFR-TKIs的治療決策有用，EGFR-TKIs可能是初次診斷為MIPC的亞洲人患者（無(wú)論性別或吸煙狀況）首選治療方法[4]。

MIPC是一種侵襲性較強(qiáng)的疾病狀態(tài)，大多數(shù)初診MIPC的NSCLC患者往往病情較重[22]，病程迅速進(jìn)展而死亡，通常不推薦化療[23]。高EGFR外顯子19突變率導(dǎo)致MIPC患者在初始診斷時(shí)EGFR突變率高于無(wú)MIPC患者。

綜上所述，MIPC是肺腺癌一種罕見(jiàn)特殊表現(xiàn)形式，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免漏診、誤診。MIPC的出現(xiàn)與EGFR突變關(guān)系密切，EGFR-TKIs藥物可能是初次診斷為MIPC的肺腺癌患者的首選治療方法[13]。

表 1 文獻(xiàn)報(bào)道的16例雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移的肺腺癌病例臨床資料Tab 1 Clinical data of 16 cases of lung adenocarcinoma with bilateral miliary metastases reported in the literature

表 1 文獻(xiàn)報(bào)道的16例雙肺粟粒樣轉(zhuǎn)移的肺腺癌病例臨床資料（續(xù)表）Tab 1 Clinical data of 16 cases of lung adenocarcinoma with bilateral miliary metastases reported in the literature (Continued)