包莉娜 李立新 黃宇婷

[摘要] 目的 觀察分別使用消炎痛、布洛芬口服及灌腸治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）的療效及安全性，探討治療早產(chǎn)兒PDA的有效方法。 方法 擇取我院2016年6月～2019年5月NICU收治的癥狀性PDA早產(chǎn)兒80例，依隨機(jī)數(shù)字表法分為布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組、消炎痛灌腸組各20例。治療3 d后，觀察各組患兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉情況。 結(jié)果 動(dòng)脈導(dǎo)管閉合，布洛芬口服組15例（75.00%）、布洛芬灌腸組16例（80.00%），消炎痛口服組13例（65.00%），消炎痛灌腸組5例（25.00%），布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組間比較動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;四組患兒治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、腎功、血小板、大便隱血試驗(yàn)、血清膽紅素、凝血時(shí)間、血糖等生化指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組患兒用藥后無(wú)心率、血壓、微循環(huán)改變，無(wú)少尿、大便隱血、皮下出血等改變，未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、NEC、腸穿孔等不良反應(yīng)。 結(jié)論 在早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的治療過(guò)程中使用布洛芬口服或灌腸的治療方式，能夠有效關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管，而布洛芬灌腸法可以減少藥物對(duì)胃黏膜的刺激，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 新生兒;布洛芬;消炎痛;動(dòng)脈導(dǎo)管未閉

[中圖分類(lèi)號(hào)] R722.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）31-0096-04

Efficacy and safety of indomethacin and ibuprofen oral and lavation in closing ductus arteriosus in premature infants

BAO Li'na ? LI Lixin ? HUANG Yuting

Department of Neonatology， Guangzhou Baiyun District Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou ? 510400， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of indomethacin， ibuprofen oral and lavation in the treatment of PDA in preterm infants， and to explore an effective method for the treatment of PDA in premature infants. Methods 80 premature infants with symptomatic PDA who were admitted to the NICU from June 2016 to May 2019 were enrolled. The patients were divided into the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group ?and the indomethacin lavation group， according to the random number table method. 20 cases of indomethacin enema group. After 3 days of treatment， the patent ductus closure was observed among the groups. Results There were 15 patients（75.00%） in the ibuprofen oral group， 16 patients（80.00%） in the ibuprofen lavation group， 13 patients（65.00%） in the indomethacin oral group， and 5 patients（25.00%） in the indomethacin lavation group in terms of patent ductus closure up. The rates of arterial catheter closure among the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group， and the indomethacin lavation group were significantly different（P<0.05）. There were no significant differences in the electrolyte， renal function， platelet， fecal occult blood test， serum bilirubin， clotting time， blood glucose， etc monitored in four groups during treatment（P>0.05）. There were no changes in heart rate， blood pressure and microcirculation changes， oliguria， fecal occult blood， subcutaneous hemorrhage in the four groups of children after medication. And no adverse reactions such as feeding intolerance， NEC， and intestinal perforation were found. Conclusion The use of ibuprofen oral or lavation in the treatment of patent ductus arteriosus in premature infants can effectively close the patent ductus， and ibuprofen lavation can reduce the stimulation of gastric mucosa， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Neonate; Ibuprofen; Indomethacin; Patent ductus arteriosus

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的先天性心臟病，而在出生體重<1200 g早產(chǎn)兒群體中，PDA發(fā)病率甚至可達(dá)80%左右，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒重要器官血液灌流量不足，若未能及時(shí)診斷或治療，可產(chǎn)生一系列不良后果，比如?？烧T發(fā)或促進(jìn)充血性心衰、慢性肺疾病、顱內(nèi)出血和壞死性小腸結(jié)腸炎（Necrotizing Enterocolitis，NEC）等疾病的發(fā)生發(fā)展，是影響早產(chǎn)兒存活和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一[1-2]。而及時(shí)治療PDA可減少上述并發(fā)癥發(fā)生，目前國(guó)內(nèi)對(duì)早產(chǎn)兒PDA藥物治療的相關(guān)資料較少，而且藥物治療早產(chǎn)PDA的給藥時(shí)間、方法、劑量也不統(tǒng)一，且口服、灌腸給藥治療的療效比較較少。本研究以2016年6月～2019年5月期間本院收治的PDA早產(chǎn)兒80例為觀察對(duì)象，通過(guò)消炎痛、布洛芬口服及灌腸等給藥方法，探討其療效及安全性，從而為優(yōu)化PDA治療方案提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取我院2015年6月～2019年5月新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心（Neonatal intensive care center，NICU）收治的癥狀性PDA早產(chǎn)兒80例，依隨機(jī)數(shù)字表法分為4個(gè)治療亞組，布洛芬口服組（20例）、布洛芬灌腸組（20例）、消炎痛口服組（20例）、消炎痛灌腸組（20例）。四組患兒的性別、平均胎齡、體重等基本資料比較，組間數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。四組基本資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<35周，出生體重<2000 g，出現(xiàn)PDA癥狀，胸部X線提示肺充血、心臟增大，經(jīng)彩色多普勒超聲心動(dòng)圖證實(shí)為PDA[3]。具有血流動(dòng)力學(xué)意義PDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：PDA導(dǎo)管內(nèi)徑>1.5 mm，伴有以下臨床表現(xiàn)之一：心臟雜音、心動(dòng)過(guò)速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟雜音。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天畸形，腎功能不全，血小板<60×109/L，有出血傾向、NEC的患兒[5]。

1.2 治療方法

四組均給予限制液量、靜脈營(yíng)養(yǎng)等常規(guī)治療。所有患兒均于生后第5天經(jīng)過(guò)心臟彩超明確診斷為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，且有相關(guān)癥狀。每劑藥物間隔時(shí)間為24 h，完成第3劑后24 h做心臟彩超，不閉合則視為無(wú)效[6]。用藥時(shí)需每日監(jiān)測(cè)尿量、血糖、電解質(zhì)、腎功、血小板、大便隱血試驗(yàn)、血清膽紅素等指標(biāo)[7]。其中，心臟彩超檢查儀器GE VIVID-i、Philips IE elite彩超機(jī)，且配備兒童專(zhuān)用檢查探頭;并采用武漢明德生物全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)CF10）、英諾華HB-7501全自動(dòng)血常規(guī)分析儀、濟(jì)南蘭潔生物技術(shù)LJ-2000大便常規(guī)分析儀、優(yōu)利特尿液分析儀（URIT-500B）參與指標(biāo)檢驗(yàn)分析。四組布洛芬、消炎痛治使用方案如下。

1.2.1 布洛芬口服組 ?劑量：首劑10mg/kg，第2、3天均為5 mg/kg。方法：將所需藥物用生理鹽水稀釋至2 mL，禁食的患兒予胃管注入胃內(nèi);已開(kāi)奶的患兒用奶嘴喂飼，為避免藥物對(duì)胃黏膜損害可在喂奶同時(shí)喂藥。

1.2.2布洛芬灌腸組 ?藥物使用劑量同布洛芬口服組。方法：用2～3 mL溫生理鹽水稀釋藥物，選取較細(xì)肛管，插入肛門(mén)約5～7 cm，用注射器將藥物緩慢推入。導(dǎo)管拔出后，輕柔按揉肛門(mén)處，以利藥物吸收。

1.2.3 消炎痛口服組 ?0～7 d者，首劑0.2 mg/kg，第2、3劑0.1 mg/kg;大于7 d者，3次劑量均為0.2 mg/kg。每劑間隔24 h;禁食的患兒將消炎痛片予生理鹽水稀釋至2 mL后用胃管注入胃內(nèi);已開(kāi)奶的患兒用奶嘴將稀釋藥物喂飼，為避免藥物對(duì)胃黏膜損害可在喂奶同時(shí)喂藥。

1.2.4 消炎痛灌腸組 ?消炎痛灌腸組：劑量同口服組。方法：用2～3 mL溫生理鹽水稀釋藥物，選取較細(xì)肛管，插入肛門(mén)約5～7 cm，用注射器將藥物緩慢推入。導(dǎo)管拔出后，輕柔按揉肛門(mén)處，以利藥物吸收。

1次/d，連續(xù)給藥3 d為1個(gè)療程;在治療期間需控制進(jìn)出液體量。

1.3 觀察指標(biāo)

①按照閉合、未閉合記錄四組患兒治療后的導(dǎo)管閉合情況，對(duì)比四組PDA閉合及未閉合數(shù)據(jù)差異。②記錄四組患兒治療后的生化指標(biāo)，按照Na+、K+、肌酐、尿素氮、血糖、膽紅素及血小板進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并比較平均值。③記錄四組患兒用藥治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，按照心率、血壓及微循環(huán)改變、少尿、大便隱血、皮下出血、喂養(yǎng)不耐受、NEC及腸穿孔等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析組間數(shù)據(jù)差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，多組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉情況比較

布洛芬口服組閉合15例，未閉合5例;布洛芬灌腸組閉合16例，未閉合4例;消炎痛口服組閉合13例，未閉合7例;消炎痛灌腸組閉合5例，未閉合15例。關(guān)閉情況組間比較：布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2四組患兒治療后生化指標(biāo)比較

治療后，布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組生化指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng)

四組患兒用藥后無(wú)心率、血壓、微循環(huán)改變，無(wú)少尿、大便隱血、皮下出血等改變，未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、NEC、腸穿孔等不良反應(yīng)。

3 討論

諸多文獻(xiàn)資料表明[8-10]，動(dòng)脈導(dǎo)管大多在生后10～15 h內(nèi)發(fā)生功能性關(guān)閉，約80%嬰兒于生后3個(gè)月，95%于生后1年完成解剖上的關(guān)閉，而影響動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉的生理性因素主要包括肺部擴(kuò)張、氧含量增加、體循環(huán)阻力提升、肺血管阻力下降及前列腺素水平降低等。因早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管壁發(fā)育不成熟，或管壁薄、管腔大等情況的出現(xiàn)，使得動(dòng)脈導(dǎo)管無(wú)法重塑及及時(shí)關(guān)閉，是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的先天性心臟病。動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放，并產(chǎn)生病理生理改變，?？烧T發(fā)或促進(jìn)充血性心衰、慢性肺疾病、顱內(nèi)出血和壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等的發(fā)生發(fā)展，故及時(shí)治療PDA可減少上述并發(fā)癥發(fā)生[11-12]。不僅如此，早產(chǎn)兒激肽酶原及緩激肽系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，且氧敏感度較低，對(duì)血管舒張因子敏感性提升，使早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管正常收縮受到影響，造成動(dòng)脈導(dǎo)管不關(guān)閉。

此外，呼吸窘迫綜合征在早產(chǎn)兒群體中并不少見(jiàn)，多利用肺表面活性物質(zhì)進(jìn)行治療，但由于PDA的存在，其治療效果很容易受到影響，待其呼吸有所改善后，肺動(dòng)脈壓力隨之降低，但此時(shí)能夠出現(xiàn)大量左向右分流，造成心力衰竭及呼吸困難情況進(jìn)一步惡化，特別嚴(yán)重者，甚至無(wú)法脫離機(jī)械通氣。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究均顯示，消炎痛和布洛芬口服治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉有良好的效果，張可剛等[13]、丁斌[14]均有用消炎痛及布洛芬治療早產(chǎn)兒PDA報(bào)道，但采用兩者口服和灌腸治療并比較療效的報(bào)道較少。其中，消炎痛及布洛芬均為動(dòng)脈導(dǎo)管保守治療中的初始藥物，二者均屬于COX抑制劑，可經(jīng)由降低PG合成促使動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉。本研究分為四個(gè)亞組治療進(jìn)行觀察分析，布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組間比較動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率，數(shù)據(jù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且以布洛芬灌腸組動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率最高，其次為布洛芬口服組;而治療后，四組生化指標(biāo)數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組治療方案對(duì)生化指標(biāo)的影響效果相當(dāng)。

布洛芬與吲哚美辛均屬于前列腺素合成酶抑制劑，能有效抑制機(jī)體合成前列腺素，降低血中前列腺素水平，促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管彈力層平滑肌收縮，進(jìn)而增加動(dòng)脈導(dǎo)管閉合的可能性[15-16]。口服消炎痛及布洛芬關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管均有良好的效果，因本研究樣本量少，未發(fā)現(xiàn)有胃腸道、血液系統(tǒng)、腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)，但它們的副作用有見(jiàn)報(bào)道，消炎痛可誘發(fā)腎功能障礙、電解質(zhì)異常、消化道出血等不良反應(yīng)，布洛芬口服亦有NEC和少尿、血尿素氮升高的報(bào)道[17-18]。藥物保留灌腸可以避免口服時(shí)所引起的胃腸道反應(yīng)，安全性較好，給藥內(nèi)直腸壓力緩慢增高，利于藥物保留及吸收，由于齒狀線以上黏膜和直腸黏膜下均有豐富的靜脈叢，加之新生兒腸壁薄，通透性強(qiáng)，注入藥物后可直接入血，不被肝臟破壞及胃酸作用，可迅速發(fā)揮作用[19-22]。本研究中經(jīng)布洛芬灌腸治療后，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患兒的動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率達(dá)80.00%，體現(xiàn)了良好的治療效果，且治療中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，比如腎功能、電解質(zhì)、膽紅素、血小板、血糖等生化指標(biāo)均無(wú)異常。

綜上所述，布洛芬灌腸治療給藥方法簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉安全、有效，且能避免腎功能障礙、電解質(zhì)異常、NEC等的發(fā)生，加快早產(chǎn)兒發(fā)育過(guò)程，減少早產(chǎn)兒住院時(shí)間，減輕家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得被廣大新生兒科醫(yī)生臨床推廣使用，但更多的經(jīng)驗(yàn)有待于進(jìn)一步臨床觀察和總結(jié)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉東，關(guān)浩峰，王方方.口服布洛芬混懸劑治療早產(chǎn)兒PDA的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（23）：124-126.

[2] De Albuquerque Botura C，da Rocha BA，Balensiefer T，et al. Oral pharmacological treatment for patent ductus arteriosus in premature neonates with hemodynamic repercussions[J].Asian Pac J Trop Med，2017，10（11）：1080-1083.

[3] 鄭歐弟.口服布洛芬治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的療效及安全性分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（3）：167-168.

[4] 黃志勇，莊曉鄭，羅偉權(quán)，等.口服布洛芬治療早產(chǎn)兒靜脈導(dǎo)管未閉效果研究[J].中國(guó)兒童保健雜志，2018，26（8）：885-889.

[5] 錢(qián)磊，黃軒.口服布洛芬對(duì)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉治療的效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（30）：51-53.

[6] 盧金淼，朱琳，李琴，等.R/S手性布洛芬的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)遺傳因素及其在新生兒的應(yīng)用[J].兒科藥學(xué)雜志，2017，23（11）：46-50.

[7] 李向農(nóng)，江明宏，劉雪梅，等.超聲心動(dòng)圖評(píng)估口服布洛芬治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的療效[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016，8（3）：361-363.

[8] 黃慧潔，尉遲今新，王志杰，等.動(dòng)脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒血NT-proBNP水平變化及其與超聲血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥，2017，57（4）：80-82.

[9] 丁斌.口服布洛芬對(duì)早產(chǎn)兒PDA的療效及消化道癥狀的觀察[J].中國(guó)婦幼健康研究，2017，28（2）：167-170.

[10] 田軍.口服布洛芬混懸劑和消炎痛治療新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的臨床對(duì)照研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，（34）：47.

[11] 吳東平，朱璐卡.布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉對(duì)患兒血漿和尿前列腺素E2水平的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2017，20（6）：657-660.

[12] 張磊，唐建平.布洛芬混懸液治療新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的臨床療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，（9）：2014-2015.

[13] 張可剛，李潔，孫波，等.布洛芬治療不同胎齡早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的效果分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（8）：84-86.

[14] 丁斌.布洛芬關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管未閉期間不同奶量喂養(yǎng)的消化道癥狀比較[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（11）：22，44.

[15] 郭立艷.布洛芬混懸液聯(lián)合氫化可的松治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（10）：1929-1933.

[16] 郭明，王亞楠，許家科，等.布洛芬治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（4）：415-426.

[17] 張?jiān)瞥?，潘娜?撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患兒腦氧合和腦血流速度的影響比較[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2019，27（7）：104-107.

[18] 趙進(jìn)方.布洛芬對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征誘發(fā)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者的療效[J].西北藥學(xué)雜志，2018，33（4）：535-538.

[19] 陳俊，田鸞英，吳本清，等.對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（4）：535-538.

[20] 楊波，王軍，高翔羽，等.不同藥物治療早產(chǎn)兒癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉對(duì)前列腺素E2影響的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)新生兒科雜志，2016，31（1）：2-8.

[21] 張進(jìn)軍.口服布洛芬混懸液治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的臨床療效[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2019，（22）：156-158.

[22] 熊寒梅，李湘云，潘冬妮，等.口服布洛芬治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，（14）：16-18.

（收稿日期：2019-07-05）