魏 杰 李 怡 宋香清

(1 湖北省武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院/華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院藥劑科，武漢市 430200，電子郵箱：txbpharmacist@163.com；2 湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙市 410013)

目前一、二代頭孢菌素(分別以頭孢唑啉和頭孢呋辛為代表)仍是各類外科手術(shù)主要的預(yù)防性抗菌藥物，在我國的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》(以下簡(jiǎn)稱抗菌指導(dǎo)原則)[1]以及美國醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)的《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南》[2]中，其仍受到強(qiáng)烈推薦?；跀?shù)十年前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，頭孢唑啉和頭孢呋辛是有效的外科手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物，但隨著細(xì)菌對(duì)藥物敏感性的持續(xù)性變化，如今其并不一定完全有效。在缺乏新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及在我國目前的微生物敏感性水平下，頭孢唑啉和頭孢呋辛能否繼續(xù)作為肝膽外科一線的手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物，值得進(jìn)一步研究探討。因此，本文將基于藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)理論，利用蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation，MCS)對(duì)此進(jìn)行探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 方 法

1.1 肝膽外科預(yù)防性抗菌用藥的PK/PD靶指數(shù)及其數(shù)學(xué)模型 頭孢唑啉和頭孢呋辛屬于時(shí)間依賴型抗生素，反映抗菌療效的PK/PD靶指數(shù)為給藥間期游離藥物濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間(time of the free drug concentration remains above the minimum inhibitory concentration during the dosing interval,fT>MIC)占一個(gè)給藥間期的百分率(%fT>MIC)。頭孢菌素用于抗感染治療時(shí)，%fT>MIC達(dá)到50%即可獲得較佳療效[3]；但對(duì)于嚴(yán)重感染，%fT>MIC甚至%fT>4MIC達(dá)到100%才可獲得更好的臨床療效及微生物學(xué)效果[4-6]。這提示適當(dāng)提高PK/PD靶指數(shù)可提高治療效果。但頭孢菌素用于外科手術(shù)預(yù)防性抗菌時(shí)，%fT>MIC的目標(biāo)閾值國內(nèi)外至今沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[7]。研究表明，足夠的抗菌藥物濃度水平對(duì)外科手術(shù)切口感染的預(yù)防具有相當(dāng)重要的作用，并且低藥物濃度水平與高感染發(fā)生率具有顯著相關(guān)性[8]。因此，外科手術(shù)預(yù)防性抗菌可能需要適當(dāng)提高PK/PD靶指數(shù)。

1.2 肝膽外科手術(shù)部位感染的可能病原菌及其最低抑菌濃度 根據(jù)抗菌指導(dǎo)原則，導(dǎo)致肝膽外科手術(shù)術(shù)后感染的病原菌主要為革蘭陰性桿菌[1]。國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果也顯示[10-13]，導(dǎo)致肝膽外科手術(shù)術(shù)后感染的病原菌主要為包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌，以及包括金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內(nèi)的少部分革蘭陽性菌。因此，本研究擬以上述細(xì)菌為效果預(yù)測(cè)的目標(biāo)菌群。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)分布數(shù)據(jù)來源于《中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究2015-2016革蘭氏陰性菌監(jiān)測(cè)報(bào)告》[14]，但通過該報(bào)告以及國內(nèi)有關(guān)網(wǎng)絡(luò)資源均無法獲取頭孢唑啉和頭孢呋辛對(duì)其他目標(biāo)菌群的MIC分布數(shù)據(jù)，故其他目標(biāo)菌群的MIC參考?xì)W洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)[15]。由于該數(shù)據(jù)庫也并未報(bào)告頭孢唑啉和頭孢呋辛對(duì)銅綠假單胞菌的MIC分布數(shù)據(jù)，故本研究未對(duì)此進(jìn)行討論。頭孢唑啉和頭孢呋辛對(duì)各目標(biāo)菌群的MIC分布情況，見表1。

表1 頭孢唑啉和頭孢呋辛對(duì)各目標(biāo)菌群的MIC分布[n(%)]

注：下劃線數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的MIC值為敏感性折點(diǎn),參考EUCAST標(biāo)準(zhǔn)[15]或美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[16]確定。

1.3 抗菌效果模擬 本研究采用MCS(Crystal Ball Professional.軟件v7.2.2)對(duì)頭孢唑啉和頭孢呋辛的抗菌預(yù)防效果進(jìn)行模擬，通過計(jì)算給藥方案的fT>MIC的目標(biāo)獲得概率(probability of target attainment，PTA)和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)，進(jìn)行效果預(yù)測(cè)[17]。將藥物的PK參數(shù)及給藥方案的特定值(如給藥劑量、輸注時(shí)間等)整合到fT>MIC模型中，在每個(gè)特定的MIC下將獲得相應(yīng)的PTA，各PTA根據(jù)公式PTAi×Fi(PTAi是在特定MIC值的中靶估計(jì)概率，F(xiàn)i為在群體菌株中各個(gè)MIC分布的相對(duì)概率)，可獲得菌株群體(即具有累積的MIC分布)對(duì)預(yù)設(shè)靶標(biāo)的期望概率，即CFR。當(dāng)PTA≥90%時(shí)可認(rèn)為方案對(duì)分布在某一特定MIC值的分離菌效果較理想，當(dāng)CFR≥90%時(shí)可認(rèn)為方案對(duì)整個(gè)菌株群體(即包含各MIC分布的分離菌)效果較理想。在MCS運(yùn)行前，設(shè)藥物的PK參數(shù)(如t1/2和CL)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，f服從均勻分布，目標(biāo)菌群的MIC服從自定義分布，Tinf為常數(shù)，模擬次數(shù)為5 000，置信區(qū)間為95%。將上述各參數(shù)作為變量代入fT>MIC的模型中，分別計(jì)算在各變量下fT>MIC的PTA或CFR。頭孢唑啉和頭孢呋辛的有關(guān)PK參數(shù)來源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)[18-20]：頭孢唑啉t1/2為(1.94±0.26)h，CL為(51.53±12.21)mL/min，f(1-蛋白結(jié)合率)為0.15～0.20；頭孢呋辛t1/2為(1.19±0.23)h，CL為(178.73±18.76)mL/min，f(1-蛋白結(jié)合率)為0.50～0.67。目標(biāo)菌群的MIC取頻率分布值見表1，Tinf取值臨床最為常用的0.5 h。

根據(jù)美國醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南》[2]關(guān)于頭孢唑啉和頭孢呋辛用于外科手術(shù)抗菌預(yù)防的推薦劑量，同時(shí)考慮到肝膽外科手術(shù)的一般時(shí)長，本研究分別模擬2 g頭孢唑啉和1.5 g頭孢呋辛給藥后1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h內(nèi)，fT>MIC在MIC分別為≤0.064、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64、128、256、>256 μg/mL下的PTA，以及在各目標(biāo)菌群(具有累積MIC分布的菌群)下的CFR。

2 結(jié) 果

2 g頭孢唑啉對(duì)MIC≤2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、3 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA，但對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA。1.5 g頭孢呋辛對(duì)MIC≤0.5 μg/mL、MIC=1 μg/mL、MIC=2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、4 h、3 h、2 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA，但對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA。對(duì)具有累積MIC分布的各目標(biāo)菌群，2 g頭孢唑啉對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌能分別在給藥后6 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% CFR，1.5 g頭孢呋辛對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌僅分別在給藥后3 h和2 h內(nèi)達(dá)到≥90% CFR，兩藥對(duì)其他目標(biāo)菌群在給藥后6 h內(nèi)的任意時(shí)間均無法達(dá)到≥90% CFR。見表2和表3。

表2 頭孢唑啉和頭孢呋辛給藥后fT>MIC對(duì)各MIC的PTA(%)

表3 fT>MIC對(duì)具有累積MIC分布的各目標(biāo)菌群的CFR(%)

3 討 論

隨著細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性變化，部分作為一線預(yù)防方案的抗菌藥物的預(yù)防效能可能會(huì)下降。已有研究證實(shí)，頭孢西丁對(duì)胃腸外科手術(shù)術(shù)后感染的預(yù)防效果下降[21]。因此，隨著細(xì)菌對(duì)頭孢唑啉和頭孢呋辛的敏感性變化，兩藥能否繼續(xù)作為肝膽外科手術(shù)預(yù)防性抗菌的一線方案，目前國內(nèi)外少有研究，也缺乏新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。借鑒文獻(xiàn)[21]的研究方法，本研究利用MCS對(duì)頭孢唑啉和頭孢呋辛預(yù)防肝膽外科手術(shù)術(shù)后感染的效果作了理論評(píng)估，結(jié)果顯示，2 g頭孢唑啉對(duì)MIC≤2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、3 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA，但對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA。這提示目前頭孢唑啉仍可用于且較適宜用于MIC≤8 μg/mL的分離菌為污染菌的肝膽外科手術(shù)的抗菌預(yù)防，對(duì)于MIC≤2 μg/mL的污染菌，如手術(shù)時(shí)間<6 h，術(shù)前使用一劑即可；對(duì)于MIC為4 μg/mL的污染菌，如手術(shù)時(shí)間<5 h，術(shù)前使用一劑即可，否則術(shù)中需追加抗生素；對(duì)于MIC為8 μg/mL的污染菌，當(dāng)手術(shù)時(shí)間<3 h，術(shù)前使用一劑也可，否則術(shù)中需追加抗生素；當(dāng)污染菌的MIC≥16 μg/mL，頭孢唑啉或因術(shù)中頻繁給藥(對(duì)MIC為16 μg/mL的污染菌，術(shù)中需1 h給藥1次)或因達(dá)不到理想的PK/PD暴露(對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA)，不宜作為肝膽外科手術(shù)的抗菌預(yù)防。此外，1.5 g頭孢呋辛對(duì)MIC≤0.5 μg/mL、MIC=1 μg/mL、MIC=2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌，可分別在給藥后6 h、5 h、4 h、3 h、2 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA，但對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA。這提示目前頭孢呋辛仍可用于且較適宜用于MIC≤4 μg/mL的分離菌為污染菌的肝膽外科手術(shù)的抗菌預(yù)防。但與頭孢唑啉不同的是，頭孢呋辛對(duì)于MIC≤0.5 μg/mL的污染菌，如手術(shù)時(shí)間<6 h，則術(shù)前使用一劑即可；對(duì)MIC分別為1、2和4 μg/mL的分離菌，可分別對(duì)歷時(shí)為5 h、4 h和3 h內(nèi)的手術(shù)，術(shù)前使用一劑即可，超過上述歷時(shí)則需術(shù)中追加抗生素；對(duì)MIC≥8 μg/mL的分離菌，頭孢呋辛或因術(shù)中頻繁給藥(對(duì)于MIC為8 μg/mL的污染菌，術(shù)中需2 h給藥1次；對(duì)于MIC為16 μg/mL的污染菌，術(shù)中需1 h給藥1次)或因達(dá)不到理想的PK/PD暴露(對(duì)MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內(nèi)達(dá)到≥90% PTA)，不宜作為肝膽外科手術(shù)的抗菌預(yù)防。但在臨床實(shí)踐中，很少能夠掌握抗菌藥物對(duì)分離菌的具體MIC值，特別是用于外科手術(shù)抗菌預(yù)防時(shí)，因此無法根據(jù)分離菌的具體MIC值確定抗菌藥物的選擇及具體的預(yù)防方案。此時(shí)，可根據(jù)目標(biāo)菌群在本院或本地區(qū)的累積MIC分布作MCS指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)用藥。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于具有累積MIC分布的各目標(biāo)菌群，2 g頭孢唑啉對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌能分別在給藥后6 h和1 h內(nèi)達(dá)到≥90% CFR，1.5 g頭孢呋辛對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌僅分別在給藥后3 h和2 h內(nèi)達(dá)到≥90% CFR，兩藥對(duì)其他目標(biāo)菌群在給藥后6 h內(nèi)的任意時(shí)間均無法達(dá)到≥90% CFR。這提示頭孢唑啉和頭孢呋辛均較適宜用于以金黃色葡萄球菌為污染菌的肝膽外科手術(shù)的抗菌預(yù)防，均不宜用于以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌為污染菌的抗菌預(yù)防，與有關(guān)研究結(jié)果[22]相似。這兩種藥物對(duì)革蘭陰性桿菌的效果較差(CFR更低)，可能與目標(biāo)菌群對(duì)兩藥的敏感性特征有關(guān)。由表1可知，頭孢唑啉對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率(以≤MIC敏感性折點(diǎn)的菌株頻率分布計(jì)，下同)僅為34.26%(247/721)和55.6%(313/563)，頭孢呋辛僅為32.18%(232/721)和53.82%(303/563)，而兩藥對(duì)金黃色葡萄球菌的敏感率高達(dá)88.93%(17 120/19 252)和89.31%(10 620/11 891)，這不僅反映了目前大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑啉和頭孢呋辛的耐藥率高，也在一定程度上解釋了這兩種藥物對(duì)上述目標(biāo)菌群效果不理想的原因。此外，頭孢唑啉經(jīng)驗(yàn)用于以金黃色葡萄球菌為污染菌的肝膽外科手術(shù)預(yù)防性抗感染時(shí)，如手術(shù)歷時(shí)<6 h，術(shù)前使用一劑即可；而使用頭孢呋辛?xí)r，如手術(shù)歷時(shí)<3 h，術(shù)前使用一劑也可，否則術(shù)中需追加抗生素，這與抗菌指導(dǎo)原則(2015年版)相符。

但目前有臨床研究結(jié)果顯示，頭孢唑啉和頭孢呋辛用于預(yù)防肝、膽外科手術(shù)部位感染效果不佳。Zhou等[23]對(duì)在廈門大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行擇期選擇性肝切除術(shù)的120例患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，治療組在切皮前30 min靜脈使用1.5 g頭孢呋辛并未有效減少術(shù)后感染發(fā)生率，并且兩組感染部位分布相似，因此認(rèn)為選擇性肝切除術(shù)術(shù)前抗生素(頭孢呋辛)常規(guī)預(yù)防是沒有必要的，并不會(huì)降低術(shù)后感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究并未提供導(dǎo)致切口部位感染的病原學(xué)數(shù)據(jù)，如導(dǎo)致術(shù)后感染的病原菌為革蘭陰性桿菌，則上述研究結(jié)果與本文相似。2018年波士頓的一家醫(yī)療研究中心對(duì)80例發(fā)生肝膽外科手術(shù)部位感染的患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示導(dǎo)致切口部位感染的最常見細(xì)菌是腸球菌屬、大腸埃希氏菌和腸桿菌，而且這些微生物多呈多藥耐藥，對(duì)包括頭孢唑啉在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案并不敏感[24]。這進(jìn)一步證實(shí)了頭孢唑啉預(yù)防以上述細(xì)菌為污染菌的肝、膽外科手術(shù)部位感染無效的結(jié)論，與本研究以大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌為目標(biāo)菌群的模擬結(jié)果相似。

本研究從理論上證實(shí)了在目前的細(xì)菌耐藥性水平下，頭孢唑啉與頭孢呋辛可能并不宜于繼續(xù)作為用于以革蘭陰性桿菌為主要污染菌的肝膽外科手術(shù)抗菌預(yù)防的一線方案。但有幾點(diǎn)值得注意：(1)本研究以一室模型計(jì)算fT>MIC是否合適？研究證實(shí)計(jì)算給藥間期藥物濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間(T>MIC)時(shí)一室模型可近似替代二室模型[25]，故即使頭孢唑啉和頭孢呋辛體內(nèi)過程符合二室模型，仍可選取一室模型對(duì)fT>MIC進(jìn)行估算。(2)本研究直接計(jì)算fT>MIC而非%fT>MIC在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)目標(biāo)菌群的PTA和CFR，這是因?yàn)槟壳皣鴥?nèi)外并未相對(duì)統(tǒng)一頭孢菌素用于外科手術(shù)抗菌預(yù)防的%fT>MIC的目標(biāo)閾值，同時(shí)可直觀了解fT>MIC在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)目標(biāo)菌群的PTA和CFR，方便探討在不同%fT>MIC目標(biāo)閾值下的給藥間隔(%fT>MIC改變的只是給藥間隔)。例如頭孢呋辛對(duì)金黃色葡萄球菌，fT>MIC在給藥后3 h內(nèi)達(dá)到≥90% CFR，如以100%fT>MIC為其PK/PD靶值，其追加間隔應(yīng)為3 h，如以50%fT>MIC為其PK/PD靶值，其追加間隔可延長至6 h。(3)不同區(qū)域的目標(biāo)菌群分離菌株的MIC分布情況可能稍有差別，因此所獲效果與本結(jié)果也可能不盡相同，在臨床實(shí)踐中還應(yīng)采用本區(qū)域的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行效果預(yù)測(cè)。盡管如此，依據(jù)本研究中目標(biāo)菌群的MIC分布數(shù)據(jù)(實(shí)際為全國數(shù)據(jù))得到的模擬結(jié)果仍具有一定的普遍代表意義。