張月仙，沈云峰， 陳 亨*，蔣元強(qiáng)， 陸米則， 王惠宇

0 引言

以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)是BCR/ABL基因陽性慢性髓性白血病慢性期(Chronic myeloid leukemia-chronic phase，CML-CP)患者一線治療藥物，隨訪8年總生存率超過90%，已取代骨髓移植成為臨床首選治療手段[1-2]。已有研究顯示，TKI治療早期分子學(xué)緩解效果與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，可用于指導(dǎo)臨床治療方案制定[3]；另有報道認(rèn)為，治療3個月時，BCR/ABLIS>10%患者BCR/ABL拷貝數(shù)下降率是臨床預(yù)后預(yù)測重要因素之一[4]。本研究回顧性分析我院2015年1月至2018年12月收治的70例CML-CP患者的臨床資料，探討CML-CP患者治療中TKI最佳換藥時機(jī)選擇，旨在為后續(xù)臨床方案制定提供更多參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年1月至2018年12月收治的CML-CP患者共70例，均給予伊馬替尼口服，其中男42例，女28例，中位年齡為42.0(19～68)歲，中位療程32.0(14～43)個月，根據(jù)Sokal評分劃分，低危46例，中危14例，高危10例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CML-CP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②初次診斷；③僅接受羥基脲降細(xì)胞治療；④年齡18～70歲；⑤TKI治療時間>12個月；⑥方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者或家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型惡性腫瘤；②嚴(yán)重自身免疫性疾病；③病毒感染；④難以控制的內(nèi)科疾??；⑤重要臟器功能不全；⑥過敏體質(zhì)；⑦妊娠哺乳期女性。

1.2 治療方法 全部患者均給予伊馬替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字H20150112)口服，劑量為400 mg/d，治療過程中根據(jù)療效及耐受性酌情調(diào)整劑量；治療開始后每周復(fù)查1次血常規(guī)直至血液學(xué)CR，之后每4周復(fù)查1次血常規(guī)，同時每12周復(fù)查外周血或骨髓BCR/ABL拷貝數(shù)。

1.3 檢測方法 BCR/ABL拷貝數(shù)計算采用PCR法，采集外周靜脈血或骨髓3 ml，加入紅細(xì)胞裂解液后收集白細(xì)胞；RNA提取選擇TRIzol法，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒為德國凱杰公司提供，嚴(yán)格依據(jù)熒光定量PCR操作步驟完成實驗，其中ABL基因標(biāo)準(zhǔn)品為美國invitrogen公司提供。BCR/ABLIS=(BCR/ABL拷貝數(shù)/ABL拷貝數(shù))×100%×CF；BCR/ABL拷貝數(shù)下降率=治療后BCR/ABL拷貝數(shù)/治療前BCR/ABL拷貝數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價參考《血液病診療規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體包括：①血液學(xué)完全緩解為WBC計數(shù)<10×109/L，血小板計數(shù)<450×109/L，外周血未見髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞比例<0.05，癥狀體征和可觸及脾大消失；②分子學(xué)緩解中，CR指未定量檢測到BCR/ABL轉(zhuǎn)錄；MR指BCR/ABLIS≤0.1%。

1.4.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)評價參考NCI制定CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 選擇SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全部患者治療12周時達(dá)血液學(xué)CR共68例，其中BCR/ABLIS≤10%共58例；分子學(xué)緩解共8例，其中分子學(xué)MR 6例，分子學(xué)CR 2例。治療6個月時達(dá)血液學(xué)CR共70例，其中BCR/ABLIS≤1% 46例，分子學(xué)緩解共30例，其中分子學(xué)MR 24例，分子學(xué)CR 6例；治療12個月時BCR/ABLIS≤0.1%共48例，均達(dá)分子學(xué)緩解，其中分子學(xué)MR 28例，分子學(xué)CR 20例。見表1。

表1 入選患者臨床療效分析(例)

2.2 治療后12周BCR/ABL拷貝數(shù)下降率對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響 全部患者治療12周時BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%共38例，治療12個月時均達(dá)分子學(xué)緩解，其中分子學(xué)CR 20例，分子學(xué)MR 18例，分子學(xué)緩解率為100.00%(38/38)；BCR/ABL拷貝數(shù)下降率<90%共32例，其中分子學(xué)MR 10例，分子學(xué)緩解率為31.25%(10/32)。治療12周時，BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%患者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解率顯著高于下降率<90%者(P<0.05)。見表2。

表2 治療后12周BCR/ABL拷貝數(shù)下降率對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響(例)

注：*與治療12周時BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%相比，P<0.05

2.3 治療后12周BCR/ABLIS對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響 全部患者治療12周時BCR/ABLIS≤10%共58例，治療12個月時分子學(xué)CR 20例，分子學(xué)MR 28例，分子學(xué)緩解率為82.76%(48/58)；BCR/ABLIS>10%共12例，分子學(xué)MR 2例，分子學(xué)緩解率為16.67%(2/12)；治療12周時BCR/ABLIS≤10%者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解率顯著高于BCR/ABLIS>10%者(P<0.05)。見表3。

表3 治療后12周BCR/ABLIS對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響(例)

注：*與治療12周時BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.4 治療后12周BCR/ABL拷貝數(shù)下降率和BCR/ABLIS對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響 全部患者治療12周時BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%患者共38例，其中，達(dá)分子學(xué)CR 20例，達(dá)分子學(xué)MR 18例，分子學(xué)緩解率為100.00%(38/38)；BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL 拷貝數(shù)下降率<90%患者共20例，其中，達(dá)分子學(xué)MR 10例，分子學(xué)緩解率為50.00%(10/20)；BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率<90%患者共12例，治療12個月時均未達(dá)分子學(xué)緩解，分子學(xué)緩解率為0(0/12)；無同時出現(xiàn)BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL 拷貝數(shù)下降率≥90%的情況。治療12周時BCR/ABLIS和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率不同患者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療后12周BCR/ABL拷貝數(shù)下降率和BCR/ABLIS對治療后12個月時分子學(xué)緩解效果的影響(例)

注：*與治療12周時BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 全部患者中，血液學(xué)不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)及血小板計數(shù)水平下降，均為Ⅰ或Ⅱ級；非血液學(xué)不良反應(yīng)類型包括發(fā)熱、水腫、關(guān)節(jié)痛、皮膚過敏、消化道反應(yīng)及肝功能異常，其中僅2例發(fā)生Ⅲ級關(guān)節(jié)痛，給予非甾體抗炎類藥物4周后癥狀緩解，其余均為Ⅰ或Ⅱ級。

3 討論

近年來除第1代TKI伊馬替尼，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等2代TKI被廣泛應(yīng)用于CML臨床治療[6]，國外臨床研究證實，第2代TKI較第1代TKI可更有效抑制BCR/ABL，具有緩解快、病情進(jìn)展控制效果佳等優(yōu)勢，但在總生存時間方面并未見明顯優(yōu)勢[7-8]，同時，考慮到第2代TKI治療費用更為高昂，故國內(nèi)臨床治療仍以第1代TKI治療為主，在無法耐受或耐藥情況下更換為第2代TKI[9]。

德國一項納入超過1 000例CML患者研究顯示，治療3個月時，BCR-ABL/ABL>10%亞組隨訪5年總生存率約為85%，而BCR-ABL/ABL>1%但≤10%亞組隨訪5年總生存率接近95%，BCR-ABL/ABL≤1%亞組這一比例則為97%[10]。部分學(xué)者報道認(rèn)為，治療3個月時分子學(xué)緩解效果較治療6個月和12個月時細(xì)胞遺傳學(xué)緩解效果預(yù)后預(yù)測價值更佳[11]。另有文獻(xiàn)證實，治療3個月時BCR/ABLIS≤10%人群可達(dá)到更高的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)緩解效果，且可能與總生存時間和無進(jìn)展生存率密切相關(guān)[12-13]。以上數(shù)據(jù)均證明第1代TKI治療后早期分子學(xué)緩解的重要性。

但對于上述結(jié)論亦有觀點認(rèn)為，采用BCR/ABLIS預(yù)測CML患者療效存在明顯異質(zhì)性，而BCR/ABL拷貝數(shù)下降率可能是另一重要預(yù)后預(yù)測因素[14]。基于這一觀點，本次研究通過對CML-CP患者治療3個月時BCR/ABLIS和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率進(jìn)行聯(lián)合觀察，分析兩者對于遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解效果影響，其中治療12周時BCR/ABLIS≤10%者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解率顯著高于BCR/ABLIS>10%者，進(jìn)一步證實治療3個月時BCR/ABLIS水平在患者遠(yuǎn)期療效預(yù)測方面的價值，與以往學(xué)者報道結(jié)果相符[15]。但在研究中仍有部分BCR/ABLIS≤10%人群治療12個月時未達(dá)分子學(xué)MR，提示單純采用BCR/ABLIS預(yù)測治療12個月時分子學(xué)緩解效果的準(zhǔn)確性仍有待提高。本研究結(jié)果中，治療12周時BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%患者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解率顯著高于下降率<90%者；同時治療3個月時BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率≥90%人群治療12個月時達(dá)分子學(xué)緩解；BCR/ABLIS≤10%但BCR/ABL拷貝數(shù)下降率<90%人群中50%未達(dá)分子學(xué)緩解；而BCR/ABLIS>10%且BCR/ABL拷貝數(shù)下降率<90%人群治療12 個月時均未達(dá)分子學(xué)MR，筆者認(rèn)為治療3個月時CML-CP患者如僅BCR/ABLIS≤10%，而BCR/ABL拷貝數(shù)下降率不足90%，仍可能出現(xiàn)遠(yuǎn)期預(yù)后不佳問題。此外，本次研究全部患者中血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)基本為Ⅰ、Ⅱ級；僅2例發(fā)生Ⅲ級關(guān)節(jié)痛，給予非甾體抗炎類藥物4周后癥狀緩解，其余均為Ⅰ、Ⅱ級，提示藥物安全性良好，亦與既往研究結(jié)論相符[16]。

綜上所述，治療早期BCR/ABLIS和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率均可用于CML-CP患者遠(yuǎn)期分子學(xué)緩解效果預(yù)測，且兩者聯(lián)用可能預(yù)測價值更高；其中BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷貝數(shù)下降率<90%者早期更換下一代TKI有助于改善臨床預(yù)后。但需要注意本次研究納入樣本量較少，且為單中心回顧性研究，所得結(jié)論仍有待更深入研究確證。