陳文杰，李益軍，鄭小飛，王華軍

骨關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹饕卣鞯穆约膊?，是?dǎo)致成年人群殘疾的主要原因。由于肥胖和人口老齡化，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率正在逐漸上升。據(jù)報道，中國40歲以上人群原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎總體患病率為46.3%，其中40～49歲患病率為30.1%，而70歲以上患病率為62.1%，呈現(xiàn)出隨年齡增長患病率逐漸增加的趨勢[1]。與其他20個主要致殘原因相比，在1990—2005年和2005—2015年期間，骨關(guān)節(jié)炎是全球人口殘疾人數(shù)增加最多的病因，僅在2015年，骨關(guān)節(jié)炎已占全球殘疾人數(shù)的3.9%，預(yù)計在2020年將成為全球第四大致殘原因；在各高收入國家，骨關(guān)節(jié)炎的醫(yī)療費用占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1%～2.5%[2]。改善骨關(guān)節(jié)炎治療方案，對于緩解癥狀、提升患者生命質(zhì)量、增加社會效益和經(jīng)濟(jì)效益都有非常重要的意義。

盡管有許多已知易感因素的影響和參與，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制目前仍不十分明確。近年來學(xué)者們越來越關(guān)注軟骨下骨病理改變在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展中的作用[3-4]，而關(guān)節(jié)軟骨周圍發(fā)生的變化主要包括軟骨下骨板明顯增厚、軟骨下小梁骨質(zhì)量下降、骨髓水腫樣病變（bone marrow edema-like lesions，BMELs）、骨囊腫形成、鈣化軟骨與軟骨下骨微損傷等。以下就軟骨下骨病理改變在骨關(guān)節(jié)炎中的作用及以軟骨下骨為治療靶點的相關(guān)研究展開綜述。

1 軟骨下骨的正常結(jié)構(gòu)與功能

軟骨下骨通常指位于鈣化軟骨正下方的骨骺骨區(qū)，有學(xué)者認(rèn)為這一概念應(yīng)擴(kuò)大到關(guān)節(jié)軟骨潮線遠(yuǎn)端的鈣化結(jié)構(gòu)，將鈣化軟骨歸入軟骨下骨范疇[5-6]。從解剖學(xué)角度，軟骨下骨結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步區(qū)分為軟骨下骨板和軟骨下骨小梁[7]。

軟骨下骨板本質(zhì)上類似于其他骨骼部位的皮質(zhì)骨，是一個薄層的板狀結(jié)構(gòu)[7]，內(nèi)部存在孔隙，是直接連接關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨小梁的通道。影響這些通道密度和分布的因素主要包括骨軟骨的老化程度，以及關(guān)節(jié)內(nèi)與關(guān)節(jié)之間通過骨軟骨傳遞壓縮力的大小[8]。這些通道優(yōu)先集中在關(guān)節(jié)內(nèi)的高應(yīng)力區(qū)，當(dāng)軟骨下骨板厚度發(fā)生變化時，通道的形狀和直徑也隨之出現(xiàn)相應(yīng)改變：在軟骨下骨板較厚的區(qū)域，通道較窄，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而軟骨下骨板較薄的區(qū)域則更寬[8]。相對于軟骨下骨板，軟骨下骨小梁包含血管、感覺神經(jīng)和骨髓，具有疏松的孔隙和更活躍的代謝活性[9]，為正常關(guān)節(jié)提供支持和減震功能，在關(guān)節(jié)軟骨的代謝過程和營養(yǎng)支持中也可能扮演重要角色[7]。

事實上，軟骨下骨和鈣化軟骨等結(jié)構(gòu)在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮不同的潛在作用。然而，目前臨床影像學(xué)研究多基于軟骨下鈣化組織，現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)還無法從解剖學(xué)角度區(qū)分軟骨下骨和鈣化軟骨，軟骨下骨各區(qū)域之間缺乏明確的解剖邊界，從而阻礙了對其作用的深入研究。

2 軟骨下骨病理學(xué)改變及其在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展中的作用

軟骨下骨硬化和軟骨進(jìn)行性退化被廣泛認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎的標(biāo)志[7]。研究表明，軟骨下骨的不同微結(jié)構(gòu)改變發(fā)生在骨關(guān)節(jié)炎的不同階段[10]，軟骨下硬化可能僅在患者較晚期階段才能觀察到[11-12]；其他組織病理學(xué)改變包括BMELs、骨囊腫和微損傷等。

2.1 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的微結(jié)構(gòu)變化

在骨關(guān)節(jié)炎早期，骨重塑和軟骨下骨吸收的增強(qiáng)被認(rèn)為是其進(jìn)展的決定因素[13]。Sniekers等[14]通過觀察前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL）橫斷誘導(dǎo)的犬骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)術(shù)后10、20周軟骨下骨板厚度顯著減少，軟骨下骨板孔隙率明顯增加。Botter等[15]建立基于膠原酶誘導(dǎo)的小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)注射膠原酶后2周，動物模型膝關(guān)節(jié)軟骨下骨板厚度開始減少，穿孔增加。盡管目前骨關(guān)節(jié)炎早期骨轉(zhuǎn)換增加和結(jié)構(gòu)惡化的潛在機(jī)制還不完全清楚，但有幾個因素涉及其中，包括微損傷修復(fù)、血管生成因子刺激引起的血管增多以及軟骨下骨板孔增加所致的骨軟骨相互作用增強(qiáng)等[16-17]。

在骨關(guān)節(jié)炎晚期，軟骨下骨表現(xiàn)為骨吸收和骨轉(zhuǎn)換減少，而骨形成卻相對增多，正常骨吸收與骨形成之間的耦合機(jī)制受到影響，使得平衡向骨形成傾斜[7]。軟骨下骨中的膠原合成有所增加，但沉積的膠原蛋白礦化度及鈣含量明顯降低[18]，剛度也處于較低狀態(tài)[19]。這種情況是由骨骼表觀密度和材料密度之間的差異造成的。當(dāng)骨體積分?jǐn)?shù)增加時，表觀密度隨之呈現(xiàn)增加的趨勢；而骨礦化程度下降時，則會引起材料密度和機(jī)械強(qiáng)度降低。

研究還發(fā)現(xiàn)，盡管軟骨下骨硬化導(dǎo)致骨體積分?jǐn)?shù)增加、骨密度增高，但由于骨重建發(fā)生異常，其礦化度低于正常關(guān)節(jié)甚至骨質(zhì)疏松關(guān)節(jié)[19]。骨體積分?jǐn)?shù)和骨礦化在骨關(guān)節(jié)炎晚期呈負(fù)性相關(guān)，這是一個相互適應(yīng)和代償?shù)倪^程，即在骨礦化程度下降的情況下增加骨量[20]。但骨關(guān)節(jié)炎晚期軟骨下骨礦化減少的機(jī)制目前仍不清楚。

2.2 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下BMELs

BMELs是骨關(guān)節(jié)炎常見的軟骨下骨髓病變，是一類具有典型信號特征但不具有定性診斷特異性的MRI征象。Zanetti等[21]通過MRI和病理對照研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎BMELs征象的主要病理改變包括骨髓壞死、骨髓纖維化及骨小梁結(jié)構(gòu)異常，而并非真正意義上的骨髓水腫。因此，有學(xué)者將骨關(guān)節(jié)炎伴隨的這種影像學(xué)表現(xiàn)稱為骨髓水腫樣病變[22]。這一概念既能反映骨結(jié)構(gòu)變化帶來的影像學(xué)特征，更能揭示其有別于骨髓水腫的病理基礎(chǔ)。

目前BMELs的發(fā)病機(jī)制尚不明確。Hunter等[23]指出，膝內(nèi)翻或外翻患者其膝內(nèi)側(cè)或外側(cè)壓力負(fù)荷增加，更容易在相應(yīng)區(qū)域發(fā)生骨髓損害，因此認(rèn)為BMELs與膝關(guān)節(jié)的異常應(yīng)力有關(guān)；機(jī)械性因素導(dǎo)致的微損傷也可能導(dǎo)致BMELs的發(fā)生；軟骨破裂產(chǎn)物或其他侵入關(guān)節(jié)液的因素所引發(fā)的炎癥均有助于BMELs的形成[24]；有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，BMELs通常出現(xiàn)在硬化的軟骨下骨區(qū)且骨體積分?jǐn)?shù)增加，骨小梁更多更厚，結(jié)構(gòu)更像板狀，骨小梁組織成分在BMELs區(qū)域內(nèi)也有異常表現(xiàn)，與病灶外組織相比，磷酸鹽和碳酸鹽的含量均有所降低[25]。而骨關(guān)節(jié)炎患者骨吸收標(biāo)志物水平增加、低礦化度組織積聚的機(jī)制可能與骨轉(zhuǎn)換不平衡有關(guān)，組織學(xué)分析及其他研究組發(fā)表的有關(guān)BMELs內(nèi)骨體積增加的數(shù)據(jù)亦支持BMELs內(nèi)骨轉(zhuǎn)換增加的看法[26-27]。此外，骨關(guān)節(jié)炎軟骨病灶常發(fā)生在BMELs附近，且其軟骨退變程度與BMELs信號強(qiáng)度成正比，提示BMELs與軟骨加速退變之間存在局部空間相關(guān)性[25,28]。

BMELs是骨關(guān)節(jié)炎動態(tài)發(fā)展過程的一部分，因此骨關(guān)節(jié)炎患者BMELs表現(xiàn)與臨床癥狀進(jìn)展相關(guān)，尤其是在疼痛方面[22]。正常關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)不存在神經(jīng)纖維，造成骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛的直接原因并非關(guān)節(jié)軟骨遭到破壞，而是軟骨損傷后周圍軟骨下骨承受的壓力及密度發(fā)生改變，進(jìn)而刺激軟骨下骨及髓內(nèi)痛覺感受器所致。軟骨下骨出現(xiàn)的這些改變將使骨小梁間隙增大，小梁間隙內(nèi)部充滿大量體液，加之纖維血管和新骨增生，最終促進(jìn)BMELs的形成[29]?？梢?，BMELs與軟骨下骨遭受的壓力密切相關(guān)，壓力越大，疼痛越嚴(yán)重，因此可通過疼痛評分來推斷BMELs的程度，臨床上可更加全面地評估骨關(guān)節(jié)炎患者的病情。未來隨著對BMELs的深入研究，其在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中起到的作用會逐漸清晰，從而為骨關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)歸及治療提供新的思路和方向。

2.3 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨囊腫

軟骨下骨囊腫為球形或梨狀的骨內(nèi)病變，其內(nèi)為纖維結(jié)締組織，最初可能含有液體，隨著時間的推移，其成分不斷變化，后期會發(fā)生骨化，周圍區(qū)域缺乏骨細(xì)胞，可在反復(fù)的病理負(fù)荷下形成硬化邊緣[30]。軟骨下骨囊腫是骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨異常骨重建的特征性改變之一，其在MRI上顯示為明確的液體信號區(qū)域，與X線片上具有硬化邊緣的清晰透明區(qū)域相對應(yīng)[31]。

一直以來，學(xué)者們都在關(guān)注骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨囊腫，其病因和發(fā)病機(jī)制目前主要存在兩個相互矛盾的假說?！盎呵秩搿崩碚撜J(rèn)為，骨軟骨連接處破裂后滑液侵入軟骨下骨，從而導(dǎo)致軟骨下骨囊腫的形成[32]；“骨挫傷”理論則認(rèn)為，囊腫起源于軟骨下骨壞死性病變，由異常的機(jī)械應(yīng)力和伴隨而來的微裂紋、水腫和局灶性骨吸收引起[33]。McErlain等[30]建立由ACL切斷術(shù)和右膝內(nèi)側(cè)半月板部分切除術(shù)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎鼠模型，術(shù)后4周75%的鼠膝關(guān)節(jié)至少有1個囊腫，12周時所有鼠膝關(guān)節(jié)均形成軟骨下骨囊腫；所有軟骨下骨囊腫上都存在軟骨下骨板裂口，且囊腫常出現(xiàn)在脛骨平臺內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)室應(yīng)力異常增加的區(qū)域，因此認(rèn)為軟骨下骨囊腫的擴(kuò)張更可能是由于微骨折和應(yīng)力誘導(dǎo)的骨吸收，而不是液體通過缺口流入。目前仍不清楚軟骨下骨囊腫形成的具體機(jī)制是軟骨完整性喪失還是軟骨下骨破壞，未來的研究方向之一是探討這兩種機(jī)制對軟骨下骨囊腫的作用。

軟骨下骨囊腫可引起軟骨丟失、關(guān)節(jié)置換風(fēng)險增加和關(guān)節(jié)疼痛。Tanamas等[34]研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨囊腫的程度越嚴(yán)重，患者軟骨量越低，病情越重，關(guān)節(jié)置換風(fēng)險越高；Burnett等[35]的研究結(jié)果亦提示，軟骨下骨囊腫嚴(yán)重程度與夜間休息痛癥狀密切相關(guān)，而局部軟骨下骨密度可能在其疼痛發(fā)生機(jī)制中起到重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨囊腫可以消退，軟骨丟失也可逆轉(zhuǎn)，因此可將其作為治療骨關(guān)節(jié)炎的治療靶點，及早采取有針對性的預(yù)防措施，如使用雙膦酸鹽、降鈣素等，有助于改善癥狀，降低置換風(fēng)險，令患者獲益[36-37]。

2.4 骨關(guān)節(jié)炎鈣化軟骨和軟骨下骨的微損傷

作為影響骨質(zhì)量的關(guān)鍵性因素，微損傷廣泛存在于骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)周圍鈣化軟骨、軟骨下骨板和小梁骨等礦化組織中[38]。微損傷以線性微裂紋和擴(kuò)散微損傷兩種不同形式出現(xiàn)[39]。線性微裂紋為短間隙裂紋，其主要功能在于啟動骨重建以及在軟骨和軟骨下骨之間起到交流通道的作用[7,40]，進(jìn)而對骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展進(jìn)程產(chǎn)生重要影響[41]。微裂紋激活骨重建的機(jī)制可能包括破壞骨細(xì)胞和隨后的骨細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞吸收和微裂紋修復(fù)；而由微裂紋引起的高骨轉(zhuǎn)換可造成軟骨下板及鈣化軟骨增厚，最終導(dǎo)致軟骨變薄[42]；微裂紋通道功能則令更多的分解代謝物質(zhì)穿過骨軟骨連接，血管侵犯和錐細(xì)胞切入軟骨均可加速這種變化[7]。

在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨下小梁骨中也發(fā)現(xiàn)以一系列亞微米裂紋形式存在的彌漫性微損傷[43]。它主要位于拉伸區(qū)域，導(dǎo)致骨的力學(xué)性能減退[44]。與線性裂紋相比，彌漫性微損傷不會引起骨細(xì)胞凋亡，也不會激活局部骨重建活動，用以移除和替換受損區(qū)域[39]。盡管機(jī)體可能通過微裂紋分散機(jī)械負(fù)荷的作用來減少軟骨損傷，但在過度異常的機(jī)械負(fù)荷作用下，軟骨下骨的損傷程度將超出其自愈能力，最終引起異常骨重塑的發(fā)生[5]。

3 以軟骨下骨為治療靶點的相關(guān)研究

目前以軟骨下骨為骨關(guān)節(jié)炎治療靶點的相關(guān)研究主要集中在抗骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物領(lǐng)域，在減少關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、改善關(guān)節(jié)功能等方面效果良好。

3.1 雙膦酸鹽

雙磷酸鹽治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制之一可能是減少軟骨下骨早期骨丟失，其本身也存在直接的抗炎作用，尤其是氯膦酸鹽藥物[45]。在骨關(guān)節(jié)炎動物模型中，雙膦酸鹽可通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）、減少軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨內(nèi)骨化，從而起到一定的軟骨保護(hù)作用，有效阻止骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。Hayami等[36]對大鼠ACL橫斷骨關(guān)節(jié)炎模型軟骨降解標(biāo)志物進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，阿侖膦酸鹽具有明顯的軟骨保護(hù)作用，不僅阻斷軟骨下骨中破骨細(xì)胞的募集，而且以劑量依賴的方式抑制鈣化軟骨的血管侵襲和骨贅形成。Strassle等[46]研究發(fā)現(xiàn)，早期積極的唑來膦酸鹽治療能夠抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨吸收，在增加骨密度、防止軟骨退變和抑制疼痛方面效果明顯。Carbone等[37]的研究結(jié)果則表明，阿侖膦酸鹽、雌激素聯(lián)合治療后老年婦女膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的軟骨下骨異常（包括骨磨損和BMELs）明顯減少，膝關(guān)節(jié)疼痛也得到緩解。

3.2 降鈣素

降鈣素是一種參與鈣劑骨質(zhì)代謝的多肽類激素，通過對破骨細(xì)胞的直接作用來抑制骨吸收，從而影響骨小梁結(jié)構(gòu)，阻止軟骨下骨吸收和小梁變薄[47]。降鈣素還可有效抑制軟骨下骨重建和隨后的骨丟失，避免軟骨損傷[48]。Papaioannou等[49]對手術(shù)誘導(dǎo)兔骨關(guān)節(jié)炎模型的研究結(jié)果表明，肌肉內(nèi)注射降鈣素后動物模型關(guān)節(jié)表面光滑，無潰瘍或輕微潰瘍跡象，骨贅體積和軟骨下骨囊腫形成減少，提示降鈣素可通過增加透明軟骨層和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)來抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，還可通過減少軟骨下骨囊腫，以及改善骨轉(zhuǎn)換、骨小梁結(jié)構(gòu)和骨基質(zhì)礦化質(zhì)量達(dá)到治療效果。鑒于降鈣素對骨關(guān)節(jié)炎軟骨和軟骨下骨的積極影響，以軟骨下骨作為治療靶點，通過抑制骨吸收、改善軟骨下骨結(jié)構(gòu)，可起到對OA的治療作用[50-51]。

3.3 甲狀旁腺激素

由于骨重構(gòu)與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病早期存在相關(guān)性，因此任何能夠改變骨微結(jié)構(gòu)的藥物都可能對軟骨細(xì)胞生物學(xué)及軟骨健康產(chǎn)生一定影響。甲狀旁腺激素可通過增加骨體積和骨礦物質(zhì)含量來形成新骨，進(jìn)而在一定程度上改變軟骨下骨的生物力學(xué)特性[5]；還可通過維持軟骨形成和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的存活，從而抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[52]。Yan等[53]對豚鼠接受甲狀旁腺激素后的軟骨下骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯微CT觀察，結(jié)果表明，甲狀旁腺激素可增加骨體積比和骨密度，延緩軟骨下骨小梁由棒狀向板狀發(fā)展的微結(jié)構(gòu)變化，也在一定程度上減輕了軟骨損傷。Morita等[54]對大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素治療不僅能減緩軟骨退變，還能降低軟骨下骨肥大細(xì)胞數(shù)量，維持骨小梁結(jié)構(gòu)相對正常，抑制軟骨下骨硬化的發(fā)生，從而延緩關(guān)節(jié)軟骨退變的進(jìn)程。

目前在骨關(guān)節(jié)炎動物模型中，有關(guān)促進(jìn)骨形成藥物的研究相對較少，但作為潛在的治療藥物，甲狀旁腺激素為治療OA開辟新的視野，未來還需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

3.4 其他

以軟骨下骨為治療靶點的策略還包括骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、雷奈酸鍶等。核因子κ B受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）由成骨細(xì)胞合成，是破骨細(xì)胞分化和骨吸收的重要因素[55]，而OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生物學(xué)性質(zhì)的關(guān)鍵系統(tǒng)。Kadri等[56]研究發(fā)現(xiàn)，OPG全身治療后OA小鼠骨體積明顯增大，骨小梁厚度明顯增加，骨小梁內(nèi)破骨細(xì)胞顯著減少。通過調(diào)節(jié)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)，早期骨吸收受到影響，微結(jié)構(gòu)變化減少，有助于抑制軟骨退化。這些發(fā)現(xiàn)為OPG治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在價值提供證據(jù)。

研究還發(fā)現(xiàn)，雷奈酸鍶不僅通過調(diào)節(jié)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)來抑制破骨細(xì)胞分化，降低破骨細(xì)胞活性，還可作用于MMP-2和MMP-9，以抑制軟骨下骨吸收，改善骨結(jié)構(gòu)[55]。目前以軟骨下骨為靶點的治療研究較多集中在調(diào)節(jié)軟骨下骨代謝平衡以改善軟骨下骨結(jié)構(gòu)及抑制軟骨退化作用方面，但軟骨下骨的代謝機(jī)制仍有待進(jìn)一步明確。

4 小結(jié)

軟骨下骨的病理改變是一個復(fù)雜連續(xù)的動態(tài)過程，與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨微結(jié)構(gòu)早期的主要病理變化以骨吸收增強(qiáng)為主，晚期則是軟骨下骨硬化；此外還存在BMELs、骨囊腫和微損傷等病理改變。以軟骨下骨為治療靶點的方法在動物實驗中表現(xiàn)出較好的療效，但在臨床試驗中仍缺乏相應(yīng)證據(jù)，需要深入觀察。目前軟骨下骨的病理改變與軟骨之間的關(guān)系仍不明確，其交互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索；軟骨下骨代謝和微環(huán)境變化的細(xì)胞分子機(jī)制也有待未來的深入研究。