倪鍇文 陳亞玲 周林水 高潤娣 王真

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

紫杉醇（paclitaxel，PTX）作為經(jīng)典化療藥物，通過促進(jìn)細(xì)胞微管的穩(wěn)定性來抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞有絲分裂停滯在雙極紡錘體期來實現(xiàn)抗腫瘤效果，在臨床上常用于乳腺癌、肺癌、胃癌等的治療[1-2]。但PTX引起的周圍神經(jīng)病變（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）十分常見且自愈性差[3]，患者常常表現(xiàn)出手足麻木、疼痛及灼熱感等臨床癥狀，慢性患者的疼痛服用非阿片類藥物難以緩解，最終導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降。因此，PTX的臨床應(yīng)用受到限制，患者的后續(xù)治療也受到較大的影響[4]。目前圍繞PIPN展開的研究主要集中在神經(jīng)、線粒體損傷，炎癥氧化及信號通道的異常開放與抑制方面[5-6]。為此，筆者檢索中外文獻(xiàn)，整理及簡析PIPN的主要機(jī)制和治療藥物，并探討中醫(yī)藥辨治PIPN的可行性和優(yōu)越性。

1 PIPN的主要臨床表現(xiàn)

PIPN的主要臨床表現(xiàn)為雙手和雙足的麻木疼痛、灼熱感，呈現(xiàn)手套-襪子樣改變，振動感下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端對稱性的感覺喪失、震顫麻痹、局部溫度異常和針刺樣感覺[7]7。

2 PIPN的主要病理改變

PIPN主要病理改變包括兩個方面：（1）神經(jīng)纖維變形、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增多及線粒體功能障礙；（2）誘發(fā)免疫應(yīng)答和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致外周循環(huán)中的細(xì)胞因子及活性氧增加。

2.1 導(dǎo)致神經(jīng)纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、線粒體功能改變研究發(fā)現(xiàn)，PTX能夠?qū)е麓笫蠛笞o毛皮膚表皮層的神經(jīng)纖維變性[8]，脊髓背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫熒光染色增強(qiáng)，提示PIPN狀態(tài)下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞處于激活狀態(tài)[9]。此外，PTX引起的線粒體功能障礙也是導(dǎo)致PIPN的主要原因之一[10]。

2.2 誘發(fā)免疫應(yīng)答及氧化應(yīng)激 PTX能夠誘導(dǎo)Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）信號激活及單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)增加[11]，TLR4參與非特異性免疫，而單核細(xì)胞趨化蛋白1可促進(jìn)單核細(xì)胞的游走。單核細(xì)胞是具有高度可塑性的細(xì)胞，受到環(huán)境的刺激時被激活，并進(jìn)入組織分化成組織巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞[12]，從而誘導(dǎo)相應(yīng)的免疫應(yīng)答。

PTX還能誘導(dǎo)大鼠趨化因子（C-X-C基序）配體1[chemokine （C-X-C motif）ligand 1，CXCL1]表達(dá)升高[13]。PTX干預(yù)后，大鼠脊髓背角中CC-趨化因子配體3及其受體的mRNA表達(dá)顯著增加，嘌呤能離子通道7型受體 （purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R）的表達(dá)上調(diào)[14]。 此外，PTX誘導(dǎo)釋放的CC-趨化因子配體2及其激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，可誘發(fā)冷性過度傷害感受[15]。

另有大量研究表明，PTX誘導(dǎo)外周循環(huán)中CD4+T細(xì)胞群和CD8+T細(xì)胞群增加，上調(diào)輔助T細(xì)胞的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞因子白介素-1α、白介素-1β、白介素-6、白介素-4、內(nèi)源性白介素-10、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ等表達(dá)異常[16-19]。此外，PTX可激活Nod樣受體蛋白3炎性小體，誘導(dǎo)坐骨神經(jīng)巨噬細(xì)胞和軸突中的線粒體損傷；同時PTX誘發(fā)的線粒體活性氧又可進(jìn)一步刺激外周神經(jīng)中Nod樣受體蛋白3炎性小體產(chǎn)生[20]。

針對PIPN炎癥氧化反應(yīng)亢進(jìn)這一特點(diǎn)，科研人員進(jìn)行了許多藥物研究，發(fā)現(xiàn)沒食子酸[21]、氯沙坦[22]、吳茱萸堿[23]、華蟾素[24]、瑞舒伐他汀[25]等藥物均通過抑制炎癥因子表達(dá)和（或）抗氧化實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果。

3 PTX誘導(dǎo)PIPN的主要信號通路及相關(guān)治療藥物

PTX本身及其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子過度釋放都可影響細(xì)胞信號通路的信號傳導(dǎo)。

3.1 環(huán)腺苷酸通路 環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路傳導(dǎo)各種形式應(yīng)激引起的慢性疼痛[26]。cAMP直接激活的交換蛋白（exchange protein directly activated by cAMP，Epac）是cAMP的結(jié)合蛋白，Singhmar等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與陽性對照組比較，Epac1基因敲除動物對PTX誘導(dǎo)的疼痛不敏感，動物體內(nèi)的脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化、表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的丟失、DRG神經(jīng)細(xì)胞的異常放電以及線粒體能量缺失等異常表現(xiàn)均受到抑制。

3.2 大麻素受體 大麻素受體 （cannabinoid receptor，CB）主要分為CB1、CB2兩大類，其中CB2主要分布在外周，且不產(chǎn)生類似CB1的耐受性和物理戒斷效應(yīng)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛與米諾環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用能夠通過CB1、CB2發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[29]。脂肪酸酰胺水解酶可催化降解內(nèi)源性大麻素，其抑制劑可對抗PTX引起的疼痛，但不產(chǎn)生CB1樣的依賴效果[30]，同時還能減少阿片類藥物用量[31]。 研究發(fā)現(xiàn)，CB2受體激動劑1-［（3-芐基-3-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基）羰基］哌啶（1-［（3-benzyl-3-methyl-2，3-dihydro-1-benzofuran-6-yl） carbonyl］piperidine，MDA7）能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中白介素-6的表達(dá)，而上調(diào)白介素-10的表達(dá)[32]。

3.3 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)通路 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B-mammalian target of rapamycin，PI3KAKT-mTOR）通路是神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生和維持的重要信號傳導(dǎo)途徑之一。mTOR屬于PI3K相關(guān)激酶家族，是PI3K-AKT下游的一種重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶[33]。 研究證實，PTX能夠促進(jìn)AKT磷酸化[34]，而DRG的損傷可導(dǎo)致mTORC1的持續(xù)激活[35]。雷帕霉素可阻斷mTOR，同時抑制磷酸化PI3K的表達(dá)[36]。

3.4 p38絲裂原活化蛋白激酶通路 p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）通路與炎癥、應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，普瑞巴林和拉考沙胺可抑制p38MAPK通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而改善PIPN的臨床癥狀[37]。度洛西汀通過抑制磷酸化p38的激活，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）表達(dá)，從而阻止核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）的激活和核轉(zhuǎn)位，減少炎癥反應(yīng)和抑制神經(jīng)損傷，從而緩解PIPN[38]。

3.5 N-甲基-D-天門冬氨酸受體 目前已證明N-甲基-D-天門冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）活性與中樞致敏和慢性疼痛有關(guān)[39]。代謝型谷氨酸受體5為NMDAR上游信號，研究證實PTX誘導(dǎo)的疼痛性神經(jīng)病變與脊髓水平的突觸前代謝型谷氨酸受體5活性增加有關(guān)[40]。但研究提示，NMDAR拮抗劑的副作用限制了其臨床應(yīng)用[41]。

3.6 靜息膜電位 PTX可引起電流信號增強(qiáng)以及電流通道異常開放。研究發(fā)現(xiàn)，K2p 1.1基因具有設(shè)定靜息膜電位的功能，從而調(diào)控神經(jīng)元的興奮性。PTX下調(diào)DRG神經(jīng)細(xì)胞中的K2p 1.1表達(dá)，上調(diào)DRG神經(jīng)細(xì)胞對機(jī)械和熱刺激的反應(yīng)[42]。

3.7 瞬時電流 PTX導(dǎo)致P物質(zhì)釋放增加，瞬時受體電位香草酸-1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）表達(dá)上調(diào)，同時誘導(dǎo)TRPV1激動劑化學(xué)超敏性辣椒素增多，增加DRG和坐骨神經(jīng)神經(jīng)元的TRPV1免疫反應(yīng)性，增強(qiáng)傷害性信息與即刻早期基因（immediate early gene，IEG/c-fos）的表達(dá)[43-44]。葛根素能夠通過抑制TRPV1、降鈣素基因和P物質(zhì)的表達(dá)，有效緩解PIPN[45]。

3.8 離子通道 研究證實，在PIPN大鼠和PIPN患者的DRG中，電壓門控通道Nav1.7蛋白的表達(dá)均上調(diào)[46-47]。Kv7通道與PIPN相關(guān)，硫化氫可通過Kv7通道拮抗PIPN導(dǎo)致的疼痛[48]。α2δ-1是新發(fā)現(xiàn)的NMDAR相互作用蛋白，PTX能夠增加中小直徑DRG神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)電壓依賴性鈣通道電流，并上調(diào)電壓依賴性鈣通道亞基α2δ-1的蛋白水平[49]。PTX還可以增強(qiáng)脊髓中α2δ-1與NMDAR的相互作用和突觸運(yùn)輸，因此α2δ-1-NMDAR或可成為新的治療靶點(diǎn)[50]。研究發(fā)現(xiàn)，樺木酸、酸漿苦素F能夠抑制Cav3、Cav2.2、Cav2.3通道，從而減少鈣離子內(nèi)流[51-52]。

3.9 NF-κB NF-κB是一類轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，參與細(xì)胞對多種外界刺激的反應(yīng)，如細(xì)胞凋亡、病毒感染等。NF-κB在PIPN中的表達(dá)增加，并上調(diào)C-X3-C基序配體1（C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1）的表達(dá)[53]。如前所述，度洛西汀通過抑制p38磷酸化調(diào)節(jié)NGF的表達(dá)，從而抑制NF-κB的活化[38]；而淫羊藿苷則能夠通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1來下調(diào)NF-κB的表達(dá)[54]。

3.10 核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件通路 核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）是堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，一旦被激活，就與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核并促進(jìn)抗氧化Ⅱ期酶的轉(zhuǎn)錄[55]。PTX致Nrf2-ARE受損，導(dǎo)致氧化和促炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines，PICs）信號增強(qiáng)，造成疼痛過敏[56]，而小檗堿可增加Nrf2 mRNA的表達(dá)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[57]。

4 PIPN中的差異表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是一種天然抑制性非蛋白氨基酸分子，廣泛存在于神經(jīng)元中。研究發(fā)現(xiàn)，不論是抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1[58]，還是移植GABA能中間神經(jīng)元皮質(zhì)前體，均能起到鎮(zhèn)痛效果[59]。鄭璐等[60]建立了PTX誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)痛模型，發(fā)現(xiàn)DRG神經(jīng)細(xì)胞中的NGF表達(dá)發(fā)生持久和顯著的上調(diào)。川芎嗪與普瑞巴林合用可明顯減少NGF的表達(dá)，降低神經(jīng)損傷[61]。饑餓素由胃分泌，是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，可降低血漿氧化和亞硝化應(yīng)激，并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[62]。另有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能加重PTX導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛[63]。

5 中醫(yī)藥辨證論治PIPN探討

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，PTX通過多條細(xì)胞信號通路如cAMP通路、Nrf2-ARE通路等的信號傳導(dǎo)，以及離子通道的異常開放和某些神經(jīng)遞質(zhì)的異常表達(dá)誘導(dǎo)神經(jīng)纖維變形、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增加、線粒體功能障礙，并誘發(fā)免疫應(yīng)答和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致PIPN的發(fā)生。現(xiàn)代治療方面，主要是針對上述已發(fā)現(xiàn)的炎癥氧化途徑、各信號傳導(dǎo)通路和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行干預(yù)，主要使用阿片類藥物（如嗎啡等）、抗驚厥藥物 （如普瑞巴林等）、抗氧化劑（沒食子酸等）等。遺憾的是，非阿片類藥物在PIPN治療中效果十分有限[4]；阿片類藥物亦不能收到滿意效果，且副作用較大。

從中醫(yī)辨證角度來說，PIPN患者多有手足麻木疼痛的表現(xiàn)，屬于“痹癥”“不仁”等范疇。痹癥的產(chǎn)生大致可歸納為兩個方面：《素問·痹論》中提出的“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”，強(qiáng)調(diào)了本虛；而同篇中另一論斷“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，則強(qiáng)調(diào)外邪在痹癥中的作用。由此可見，PIPN是腫瘤患者正氣已虛的基礎(chǔ)上，加之“風(fēng)”“寒”“濕”“毒”“瘀”等單個或多個內(nèi)外邪作用，使皮毛肌肉經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)和（或）氣血運(yùn)行受阻，導(dǎo)致皮膚肌肉麻木不仁疼痛的綜合征[7]17。腫瘤患者本屬正虛邪盛，經(jīng)絡(luò)空虛失養(yǎng)，而PTX又為大寒大毒之品，易戕害人體陽氣，更易導(dǎo)致脈絡(luò)寒凝邪滯，臨床上以肢麻疼痛為主癥，故應(yīng)以溫陽通經(jīng)、益氣活血為治療大法[7]18-19。筆者以為上述要素中，除“寒”“瘀”“虛”外，“風(fēng)”邪也是治療的突破點(diǎn)之一。《素問·風(fēng)論》：“風(fēng)者，百病之長也，至其變化，乃生他病也?！薄端貑枴す强照摗罚骸帮L(fēng)者，百病之始也?！憋L(fēng)為陽邪，其性開泄，易襲陽位，風(fēng)邪易使腠理疏松開泄，易挾寒濕熱諸邪。針對風(fēng)邪用藥，或許有助于阻擊外邪對機(jī)體的侵犯。

因此，筆者以為，在治療PIPN的過程中也應(yīng)當(dāng)注重針對風(fēng)邪用藥。例如，名中醫(yī)魯賢昌臨床上善用蘄蛇治療痹癥，搜風(fēng)刮絡(luò)，引藥入經(jīng)，往往收獲奇效[64]。除了藥物治療之外，已有研究證明低頻電針可抑制TRPV1的表達(dá)，從而可用于治療PIPN[65]。

6 小結(jié)和展望

本文參考了近10年來的中外文獻(xiàn)，整理歸納了PIPN的臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)，從氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)到信號通路傳導(dǎo)異常等多方面綜述了PIPN的作用機(jī)制，并簡述了相關(guān)的藥物研究，為靶向治療PIPN提供理論依據(jù)，同時從中醫(yī)學(xué)角度討論了PIPN的病因病機(jī)及辨治思路。除了繼承古人治療痹癥的經(jīng)驗外，筆者認(rèn)為還可以積極利用現(xiàn)代科研技術(shù)開發(fā)中藥，提取其中的有效成分進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向治療。例如，從烏頭中提取的烏頭堿類有效成分具有鎮(zhèn)痛[66]和抗腫瘤[67]的雙重效果，或可運(yùn)用于PIPN的治療。在臨床治療上，除了口服中藥湯劑外，中藥外用浸泡、敷貼或者采用低頻電針[65]治療都是可采取的手段。

總之，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對PIPN的治療方法有限，使用的藥物療效有限，而且存在不可忽視的副作用。不管是遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論運(yùn)用中藥內(nèi)服外用，還是開發(fā)中藥有效成分進(jìn)行靶向治療，抑或是運(yùn)用針灸等多種方式綜合治療，中醫(yī)藥在PIPN治療方面都具有巨大潛力。