莫佳麗，解基良，張 楠

人體消化系統(tǒng)中寄居著種類繁多、數(shù)量龐大的微生物群體，其中絕大部分為細(xì)菌，這些細(xì)菌又稱為腸道菌群[1]。腸道內(nèi)環(huán)境改變可引起微生態(tài)平衡的破壞，腸道菌群的數(shù)量及組成發(fā)生改變或菌群移位，導(dǎo)致菌群失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)或加重疾病[2]。隨著研究手段及相關(guān)技術(shù)的不斷進(jìn)步，菌群失調(diào)已被證實(shí)與多種疾病密切相關(guān)。 腸梗阻是臨床常見的腹部外科疾病，發(fā)生腸梗阻后，腸道以及整個機(jī)體會發(fā)生一系列的病理生理變化，其中較重要的為腸黏膜屏障破壞，腸黏膜屏障破壞導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，菌群失調(diào)反作用于腸黏膜屏障，促使腸梗阻的發(fā)生發(fā)展。 中藥有助于改善腸屏障功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，治療腸梗阻可取得較理想的效果。本文就腸道菌群與腸梗阻的病理生理及其相關(guān)治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群及菌群失調(diào)

成人腸道內(nèi)寄居著多達(dá)1013～1014個微生物，重量約為1.5～2 kg，所編碼的基因數(shù)量至少是人類基因組的 150倍[3]。人體內(nèi)正常微生物群包括細(xì)菌、真菌、病毒以及古細(xì)菌，其中超過99%為細(xì)菌，即腸道菌群[4]。腸道菌群在人體中發(fā)揮重要作用，包括維持能量平衡、調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、保護(hù)腸道屏障、參與腸道黏膜及全身免疫系統(tǒng)的組成。

腸道菌群自新生兒出生時開始形成，并隨著生長發(fā)育而不斷完善。嬰幼兒期是腸道菌群和宿主建立微生態(tài)平衡的關(guān)鍵階段，抗生素的使用、生產(chǎn)及喂養(yǎng)方式都會影響微生態(tài)群落的形成[5]。隨著年齡的增長，微生態(tài)平衡逐漸建立，健康成人中的腸道菌群種類較為近似[6]。在健康狀態(tài)下，腸道內(nèi)益生菌和致病菌保持相互制衡的狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生致病性的變化時，這種平衡被打破，形成腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道菌群的數(shù)量、種類的變化以及菌群移位[7]。菌群失調(diào)可能是許多疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，而疾病的進(jìn)展又可導(dǎo)致腸道菌群進(jìn)一步失衡，從而加重病情或誘發(fā)新的疾病，形成惡性循環(huán)。

隨著元基因組學(xué)和高通量測序技術(shù)的完善，腸道菌群失調(diào)已被證實(shí)與多種疾病密切相關(guān)，如消化系統(tǒng)疾病、肥胖和代謝性疾病以及心血管系統(tǒng)疾病等，甚至神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展也與之相關(guān)。研究表明炎癥性腸病、腸易激綜合征和結(jié)腸憩室病均有其獨(dú)特菌群構(gòu)成特征，可用于區(qū)別其他疾病[2]。Zhao等[8]研究發(fā)現(xiàn)高膳食纖維的攝入可以增加腸道特定菌群，從而改善2型糖尿病。腸道菌群還可通過腸-肝軸參與多種慢性肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展，如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和肝硬化等[9]；通過腸-腦軸對宿主的應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁和認(rèn)知功能產(chǎn)生重要影響[10]；通過腸-肌軸調(diào)節(jié)肌纖維中蛋白的沉積并改善其功能[11]。

2 腸道菌群與腸梗阻

腸梗阻是急診外科常見的疾病之一，是腸內(nèi)容物在腸道內(nèi)的正常運(yùn)行或通過發(fā)生障礙的一種疾病[12]，病因包括腸粘連、腫瘤和嵌頓疝等。腸梗阻發(fā)生后， 腸道以及整個機(jī)體發(fā)生一系列病理生理變化，腸道黏膜屏障功能破壞，進(jìn)而導(dǎo)致菌群失調(diào)。菌群失調(diào)反作用于腸黏膜屏障，加重腸屏障的損傷，導(dǎo)致腸梗阻的進(jìn)一步發(fā)展。腸道黏膜屏障包括機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障和生物屏障[13]。正常的腸黏膜屏障可有效防止病原菌入侵，維持微生態(tài)系統(tǒng)平衡，保持機(jī)體健康[14]。

2.1 腸梗阻時腸黏膜屏障功能破壞導(dǎo)致菌群失調(diào) 腸黏膜機(jī)械屏障是抵御外界最重要的一道防線，包括腸黏膜上皮細(xì)胞以及細(xì)胞間的緊密連接等[15]。腸上皮細(xì)胞將機(jī)體內(nèi)環(huán)境與外界分隔，形成腸屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，可防止小分子（如水或離子）的自由擴(kuò)散[16]。緊密連接將上皮細(xì)胞之間的縫隙連接起來，起到選擇性屏障的作用，以防止抗原和病原微生物從外環(huán)境進(jìn)入。腸梗阻時，腸腔內(nèi)容物不能通過阻塞部位，導(dǎo)致管腔內(nèi)壓力升高，近端腸腔擴(kuò)張以及血液回流不暢，使得腸上皮細(xì)胞缺血缺氧，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞，腸黏膜通透性增高，細(xì)菌及毒素可透過屏障進(jìn)入體內(nèi)。研究表明[17]，腸梗阻發(fā)生后即可產(chǎn)生分子水平的腸屏障損傷，數(shù)小時后達(dá)到細(xì)胞水平，隨之發(fā)生細(xì)菌移位。

廣義上的機(jī)械屏障還包括腸道的運(yùn)動功能，腸道的運(yùn)動使得腸內(nèi)容物不斷向前推進(jìn)，腸道菌群也保持著動態(tài)變化與平衡。腸梗阻早期，腸蠕動增加，阻塞后24 h胃腸運(yùn)動功能顯著降低[17]，腸內(nèi)容物堆積以及腸管內(nèi)積氣積液，為細(xì)菌生長繁殖提供良好的條件，此時細(xì)菌數(shù)量迅速增加，加速向腸屏障內(nèi)侵襲。

腸黏膜免疫屏障主要指腸相關(guān)淋巴組織，其包括peyer' s節(jié)、腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞以及散在于整個腸壁中的淋巴細(xì)胞。 peyer' s節(jié)中存在一種特殊類型的M細(xì)胞，該細(xì)胞具有高度選擇的通透性，能抵抗腸腔內(nèi)的抗原或病原微生物進(jìn)入，但其獨(dú)特的糖基化和黏附分子模式可被病原菌利用，誘發(fā)菌群移位[18]。研究表明[19]益生菌脆弱擬桿菌通過與免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）結(jié)合有效定植于腸上皮表面，維持微生態(tài)系統(tǒng)的平衡。腸梗阻患者長期禁食，加之機(jī)體代謝消耗，蛋白合成下降，淋巴細(xì)胞數(shù)量及分泌型免疫球蛋白A(S-IgA)分泌減少，免疫屏障遭受破壞，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)菌移位。

腸黏膜的化學(xué)屏障因部位不同而略有差別。在結(jié)直腸中，杯狀細(xì)胞產(chǎn)生較厚的黏液層，黏液層可阻止微生物入侵腸黏膜；而小腸中杯狀細(xì)胞數(shù)量較少，化學(xué)屏障由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽和胰腺再生蛋白家族等組成，這些蛋白可有效地將腸道菌群和腸上皮細(xì)胞分隔[15]。同時，胃腸道每天分泌大量的消化液，包括胃酸、膽汁、消化酶等，抑制有害菌的黏附和生長[20]。腸梗阻時腸壁組織受到破壞并且消化液大量丟失，化學(xué)屏障功能減弱，加速有害菌的定植和侵入。

腸黏膜微生物屏障是指附著在宿主腸黏膜表面的微生物，是一個動態(tài)穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道內(nèi) 存在需氧菌、厭氧菌和兼性菌三類細(xì)菌，以雙歧桿菌和乳酸桿菌為主的專性厭氧菌定植并緊貼于腸黏膜表面，與腸上皮細(xì)胞粘連形成細(xì)菌生物膜，形成定植抗力[21]，阻止有害菌或條件致病菌的黏附入侵，防止菌群移位。腸梗阻中，正常菌群的繁殖受到抑制，大腸埃希菌等條件致病菌可突破定植抗力，取代原始受體位點(diǎn)上的厭氧菌，從而通過上皮細(xì)胞或細(xì)胞間的連接產(chǎn)生移位，這是疾病初期細(xì)菌經(jīng)腸黏膜溢出腸腔的重要原因[22]。實(shí)驗研究表明[23]，隨著梗阻時間的延長腸腔內(nèi)需氧及兼性厭氧菌數(shù)量升高,移位細(xì)菌數(shù)量增加。

2.2 腸道菌群紊亂的影響 早有研究表明[24]，無菌動物梗阻腸段的腸黏膜形態(tài)學(xué)僅出現(xiàn)輕微的變化，由此說明，在腸道中沒有細(xì)菌的條件下，單純的腸梗阻并不能產(chǎn)生上述嚴(yán)重的病理生理變化。近年來，隨著腸道菌群研究的深入，其對腸黏膜屏障功能影響的作用機(jī)制日漸明朗。腸道菌群紊亂造成腸屏障的損傷，進(jìn)一步加重細(xì)菌移位[25]，促使腸梗阻的發(fā)生發(fā)展，并且其可能是腸梗阻一系列病理生理變化的始動因素。

腸道菌群紊亂對腸管局部和機(jī)體全身產(chǎn)生重要的影響。就局部而言，菌群種類、數(shù)量和構(gòu)成比例的改變對腸黏膜各屏障均構(gòu)成不同程度的影響。實(shí)驗表明雙歧桿菌能有效穩(wěn)定腸屏障中的緊密連接蛋白[26]，而腸梗阻發(fā)生后的24 h內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量逐漸減少[27]，導(dǎo)致其機(jī)械屏障功能減弱；某些腸道菌群可促進(jìn)腸黏膜S-IgA的產(chǎn)生和分泌[28]，此類共生菌在腸屏障破壞后大量減少，腸粘膜免疫屏障破壞，腸道局部以及全身的免疫功能下降；腸梗阻時腸道排空出現(xiàn)障礙，細(xì)菌尤其是條件致病菌過度繁殖，硫化氫、脂質(zhì)等代謝產(chǎn)物使腸道內(nèi)環(huán)境惡化[29]，腸壁的化學(xué)屏障遭到破壞。

全身的病理生理變化主要包括由菌群移位導(dǎo)致的腸源性菌血癥和毒血癥，以及隨后出現(xiàn)的多臟器功能損害。細(xì)菌移位（ bacterial translocation, BT）是指腸道菌群及毒素穿過腸黏膜上皮，累及腸系膜淋巴結(jié)、周圍組織和遠(yuǎn)隔臟器的過程，可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷、多器官功能衰竭甚至機(jī)體死亡[30]。研究表明[31]，梗阻24 h后腸系膜淋巴結(jié)（MLN）的細(xì)菌移位率高達(dá)86%，且移位的細(xì)菌并未局限于MLN，而是進(jìn)一步擴(kuò)散入血，引起嚴(yán)重的菌血癥和毒血癥。同時腸黏膜屏障的損傷可加快細(xì)菌和內(nèi)毒素向腸上皮的滲透，加速疾病的進(jìn)展[32]。在重癥腸梗阻患者中，菌群移位并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)被認(rèn)為是引起敗血癥和多器官功能障礙（MODS）的主要發(fā)病機(jī)制[33]。

臨床結(jié)果分析顯示[34]，梗阻腸段內(nèi)增殖的細(xì)菌以革蘭陰性菌為主，如大腸桿菌、 脆弱擬桿菌等。革蘭陰性菌可產(chǎn)生大量內(nèi)毒素（即脂多糖），脂多糖是細(xì)菌在正常代謝或菌體裂解過程中釋放的有毒物質(zhì)，可引起機(jī)體發(fā)熱、內(nèi)毒素休克以及播散性血管內(nèi)凝血等[35]。正常情況下，脂多糖因其大分子結(jié)構(gòu)以及腸黏膜屏障的完整性無法穿透腸壁。當(dāng)腸屏障受損時，脂多糖通過破壞細(xì)胞間緊密連接，增加腸黏膜通透性釋放入血液循環(huán)當(dāng)中。大部分入侵的內(nèi)毒素被巨噬細(xì)胞吞噬并移至局部淋巴結(jié)，而少數(shù)可避開巨噬細(xì)胞直接進(jìn)入淋巴系統(tǒng)腹腔，經(jīng)淋巴系統(tǒng)或腹膜吸收等方式進(jìn)入外周血，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥[36]。

腸道通透性增加和細(xì)菌移位共同促進(jìn)腸梗阻中 MODS的發(fā)生[37]。一方面，腸屏障功能損傷后，從腸腔中入侵的毒素激活宿主的免疫炎癥防御機(jī)制，導(dǎo)致隨后發(fā)生的細(xì)胞毒作用以及自體組織破壞；另一方面，細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位使腸道局部免疫系統(tǒng)活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)，這些腸源性的介質(zhì)可加重全身的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障的通透性進(jìn)一步增加。全身和局部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生多器官功能衰竭[38]。

3 腸道菌群與腸梗阻的治療

腸梗阻的治療包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，非手術(shù)治療中的中藥治療是重要的組成部分。中藥能有效維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定，直接或間接地調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。直接調(diào)節(jié)途徑為改變腸道內(nèi)菌群組成和數(shù)量，間接調(diào)節(jié)則是通過保護(hù)腸黏膜屏障功能、防止細(xì)菌移位達(dá)到維護(hù)腸道微生態(tài)的平衡[27]。腸梗阻屬于中醫(yī)“腸結(jié)”“關(guān)格”范疇，治療上采用以通里攻下為主的辨證論治原則，使六腑恢復(fù)氣機(jī)通條、泄而不藏[39]。中藥通過其瀉下作用使腸道中淤滯的氣體以及液體排出體外，胃腸道得以迅速恢復(fù)通暢，并且恢復(fù)正常生理功能，促進(jìn)腸道菌群的正常分布。

復(fù)方大承氣湯是傳統(tǒng)的治療單純型及痞結(jié)型腸梗阻的經(jīng)典方劑，其出自《中西醫(yī)治療急腹癥》，具有通里攻下、行氣活血的功效[40]。方由厚樸、枳實(shí)、大黃、芒硝、桃仁、赤芍及萊菔子組成，方中大黃長于瀉下攻積，芒硝能泄熱去積，推陳致新，枳實(shí)行氣導(dǎo)滯除痞，厚樸、炒萊菔子除滿消脹，桃仁、赤芍活血化瘀兼潤腸[39]。腸梗阻應(yīng)用大承氣湯后患者梗阻解除時間明顯縮短，其作用機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動功能，增加腸壁血流，增強(qiáng)腸道蠕動；（2）維護(hù)腸黏膜屏障功能，降低腸黏膜的通透性，防止細(xì)菌移位；（3）抑制細(xì)菌主要是革蘭陰性菌的生長繁殖，促進(jìn)腸道內(nèi)的病原菌及內(nèi)毒素排出體外；（4）減少 細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制過度的免疫反應(yīng)，同時提高機(jī)體自身的免疫力[41-42]。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群在腸梗阻中扮演著重要的角色，在今后的研究中，要深入探討腸梗阻時腸道菌群各門類數(shù)量或比例的變化，甚至是各菌種的具體變化，以明確腸梗阻區(qū)別于其他疾病的微生態(tài)特征，并觀察疾病發(fā)生、發(fā)展和治愈過程中腸黏膜屏障和腸道菌群的動態(tài)變化，從而深化疾病認(rèn)識，為臨床診斷與治療提供堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。另一方面，腸道菌群可能是中藥治療腸梗阻的潛在作用靶點(diǎn)，需進(jìn)一步研究中藥和腸道菌群之間的相互作用和影響，完善其具體作用機(jī)制，從而更好地將中藥應(yīng)用于腸梗阻的治療中。