李曉蕾 吳迪炯 魏 岳 李 朗 周郁鴻

冷凝集素綜合征（cold agglutinin syndrome，CAS）是自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）的一種類型，是因自身紅細(xì)胞凝集及在寒冷環(huán)境下導(dǎo)致慢性溶血性貧血，以末梢微循環(huán)栓塞為特征的一組疾病[1]。在治療上應(yīng)注意保暖，積極治療原發(fā)病，可使用血管擴(kuò)張藥物，部分患者使用苯丁酸氮芥及環(huán)磷酰胺后血清IgM 降低，病情緩解。而中醫(yī)藥治療該病在增強(qiáng)療效的同時(shí)，可減輕西藥的毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，現(xiàn)就臨床中西醫(yī)結(jié)合治療CAS 合并AIHA 1 例，報(bào)道如下。

1 病案介紹

患者王某某，男，58 歲。因頭暈、乏力3 年余，尿色深1 年余，發(fā)熱1 周就診。患者2014 年3 月無明顯誘因下感頭暈、乏力，遇冷有耳廓、鼻尖、手指發(fā)紺，但一經(jīng)加溫即消失。體檢發(fā)現(xiàn)血紅蛋白100g/L，未予特殊治療。2016 年6 月患者上述癥狀加重，并伴有麻木感，出現(xiàn)醬油色尿，來浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科門診檢査。血常規(guī)：白細(xì)胞5.1×109/L，血紅蛋白96g/L，血小板278×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比6.2%；肝腎功能：總膽紅素44μmol/L，間接膽紅素33μmol/L，余無異常；抗人球蛋白試驗(yàn)（Coomb's）直接陽(yáng)性、抗C3 陽(yáng)性；CD55/CD59 正常；冷凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，4℃效價(jià)高至1∶16000。診斷：冷凝集素綜合征；自身免疫性溶血性貧血。先后予潑尼松、阿賽松等治療，療效欠佳，乏力癥狀未能明顯改善。2 個(gè)月后再次來我院，予潑尼松聯(lián)合中藥治療，血紅蛋白上升并維持在120g/L 左右。2017 年10 月8 日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.1℃，小便排出不暢，澀痛，就診于其他醫(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞7.4×109/L，血紅蛋白83g/L，血小板171×109/L；泌尿系B 超示前列腺增生伴結(jié)石，殘余尿量增多?？紤]前列腺炎，予異帕米星抗感染及止痛等對(duì)癥治療，并留置導(dǎo)尿，治療后熱度漸退，澀痛、排尿不暢等癥狀緩解。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞5.4×109/L，血紅蛋白64g/L，血小板227×109/L?；颊邽檫M(jìn)一步中西醫(yī)結(jié)合治療，至我院門診就診。

治療經(jīng)過：2017 年10 月16 日首診：尿色淡紅，伴面色蒼白，神疲乏力，食少納差，時(shí)有腰脊酸冷，四肢厥冷，舌質(zhì)淡苔薄白，脈細(xì)弱。我院化驗(yàn)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞7.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.7%，血紅蛋白63.0g/L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量41.80pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度380.0g/L，血小板272×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比1.78%。含鐵血黃素試驗(yàn)陽(yáng)性。生化類：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68IU/L，直接膽紅素11.9μmol/L，間接膽紅素12.2μmol/L。血沉92mm/h。鐵蛋白1310.3ng/mL。直接抗人球蛋白試驗(yàn)（多特異性、C3）陽(yáng)性，間接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。冷凝集素試驗(yàn)陽(yáng)性，4℃效價(jià)高至1∶1000。30℃時(shí)，在白蛋白或生理鹽水內(nèi)，凝集素效價(jià)仍增高。骨髓常規(guī)：紅系增生，結(jié)合臨床，提示骨髓反應(yīng)性增生。腹部B 超：脾腫大，考慮肝血管瘤可能。西醫(yī)診斷：冷凝集素綜合征；自身免疫性溶血性貧血；中醫(yī)診斷：尿血（腎氣虧虛證）?；颊咭蚰杲?0 歲，腎氣已衰，加之過勞耗氣傷腎，攝血無權(quán)，故見血逸脈外，而見血尿，故見尿色淡紅。腎氣不足，日久腎陽(yáng)受損，故可見腰背酸冷。陽(yáng)氣虛損不能溫煦四肢，則四肢厥冷。血尿日久以致血虛，血虛則無以榮上，故見面色蒼白。元?dú)獠蛔?，臟腑功能減退，則神疲乏力。久病致脾氣受損，失于運(yùn)化，故見食少納差。舌淡系營(yíng)血虛不能榮于舌。脈細(xì)弱乃氣虛血衰，氣虛血行無力，血虛脈道失充所致。四診合參，診為尿血，證屬腎氣虧虛、攝血無權(quán)；病因?yàn)槟I氣虧虛，病位在脾腎，病性為虛。治予補(bǔ)益腎氣、固攝止血，兼健脾益氣。方以無比山藥丸加減：熟地18g，淮山藥25g，山茱萸12g，懷牛膝15g，肉從蓉12g，巴戟天10g，菟絲子、茯苓各15g，淡附子、肉桂各5g，澤瀉、杜仲各15g，赤石脂10g，補(bǔ)骨脂15g，仙鶴草30g，紫草15g，蒲黃10g。每天1 劑，水濃煎，早晚分服。西醫(yī)以潑尼松15mg，每天1 次維持治療。醫(yī)囑：注意保暖、避免受寒等。

2017 年11 月15 日復(fù)診：服藥1 個(gè)月后，尿色轉(zhuǎn)淡黃，胃納漸佳，面色漸榮，乏力癥狀較前明顯改善，腰背酸冷之癥有所好轉(zhuǎn)。時(shí)值大寒時(shí)節(jié)，患者自訴仍有指端突發(fā)變白麻木現(xiàn)象且發(fā)作較前頻繁，甚則大腿部等皮膚受冷后可突發(fā)變紫，溫暖后可好轉(zhuǎn)。舌質(zhì)淡紅薄白，脈細(xì)。復(fù)查血常規(guī)提示：白細(xì)胞6.2×109/L，血紅蛋白107g/L，血小板208×109/L。尿常規(guī)無殊。故治療重在溫通血脈，補(bǔ)益氣血。方以當(dāng)歸四逆湯加減：黃芪30g，當(dāng)歸12g，通草5g，桂枝9g，北細(xì)辛3g，炙甘草6g，紅棗15g，淡附子3g，干姜9g，茯苓、炒白術(shù)各12g，炒陳皮6g，六神曲20g，懷牛膝、丹參各15g。每天1 劑，水濃煎，早晚分服。西藥繼續(xù)予潑尼松15mg，每天1 次維持治療。

2017 年11 月29 日三診：自訴肢端厥冷發(fā)作次數(shù)稍減，恢復(fù)較前快，胃納如前，二便調(diào)，故維服前方，改當(dāng)歸12g 為當(dāng)歸尾9g 并加木瓜12g 加強(qiáng)通絡(luò)之功。囑患者加強(qiáng)保暖，以防反復(fù)。

隨診，患者于2018 年1 月10 日來診，尿液淡黃，但因外感風(fēng)寒，治予葛根湯加減以解表散寒、宣肺利咽。囑不必盡劑，表證得散即當(dāng)復(fù)診。服用5 劑后，寒邪驅(qū)散，表證得解，于2018 年1 月15 日來診，尿液淡黃，自述精神較好，乏力之癥不明顯，但仍有腰酸冷痛之證，當(dāng)溫陽(yáng)益腎、健脾益氣調(diào)之，予右歸丸合理中丸加減：淡附子6g，肉桂、干姜各9g，山藥12g，山萸肉、黃絲子、巴戟天、鹽杜仲各9g，枸杞子15g，白術(shù)、茯苓各9g，甘草6g，黨參、黃芪各15g，當(dāng)歸5g，熟地、川芎各9g。每天1 劑，水濃煎，早晚分服。西藥予潑尼松每周減量2.5mg 直至5mg，每天1次維持治療。

予前方治療3 個(gè)月后患者自述已無肢端厥冷之象，復(fù)査Coomb’s 試驗(yàn)示直接抗人球蛋白試驗(yàn)（多特異性、C3）陽(yáng)性，間接抗人球蛋白試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，冷凝集試驗(yàn)1:32。故囑患者暫停激素藥物，改以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主口服中藥調(diào)理，方以歸脾湯加減：黨參9g，白術(shù)12g，黃芪20g，茯苓15g，當(dāng)歸6g，遠(yuǎn)志筒9g，制首烏15g，陳皮6g，白芍9g。同時(shí)囑患者避風(fēng)寒，慎起居，節(jié)飲食，調(diào)情志，以求事半功倍。

隨后6 個(gè)月內(nèi)血象監(jiān)測(cè)，血常規(guī)示血紅蛋白在111～124g/L 之間波動(dòng)，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比正常，尿常規(guī)未出現(xiàn)血紅蛋白尿。患者自覺諸癥可，要求暫停中藥，考慮患者依從性佳，能堅(jiān)持門診隨診，故應(yīng)允。至今未出現(xiàn)明顯溶血現(xiàn)象。

疾病轉(zhuǎn)歸：經(jīng)治療后，患者癥狀基本消失，輕度貧血，直接抗人球蛋白試驗(yàn)部分轉(zhuǎn)陰性，冷凝集效價(jià)正常（＜1∶40）。參照第三版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]療效評(píng)價(jià)屬好轉(zhuǎn)。

2 討論

CAS 多為繼發(fā)性，原發(fā)性少見，繼發(fā)性患者多與淋巴增殖性疾病、病毒感染性疾病及結(jié)締組織病有關(guān)[3]。冷凝集素主要為IgM 抗體，當(dāng)溫度較低時(shí)，該抗體可作用于自身的紅細(xì)胞抗原而發(fā)生紅細(xì)胞凝集反應(yīng)，而凝集的紅細(xì)胞進(jìn)一步阻塞末梢微循環(huán)而出現(xiàn)發(fā)紺、溶血。而當(dāng)體表溫度升高時(shí)，IgM 抗體與紅細(xì)胞抗原發(fā)生可逆的分解，癥狀迅速消失[4]。典型臨床表現(xiàn)為貧血及黃疸，在寒冷環(huán)境中表現(xiàn)為耳廓、鼻尖、面頰、手指足趾發(fā)紺至灰白，稍暖后即轉(zhuǎn)紅潤(rùn)，急性大量溶血時(shí)可有血紅蛋白尿，脾臟可輕度腫大[5]。血清中可測(cè)得高滴度的冷凝集素，直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，骨髓呈紅系增生象。根據(jù)病情不同表現(xiàn)，中醫(yī)可歸屬于“尿血”“黃疸”“虛勞”“厥證”等范疇。中醫(yī)病因可歸納為勞倦過度、外感寒邪、年邁體弱、久病成邪等因素，病機(jī)為各種病因?qū)е玛?yáng)氣虛衰，復(fù)加寒邪侵襲，內(nèi)外寒交加，阻滯氣血，或氣虛失固，或溫煦失職，或濕從寒化，而致血尿、厥冷、虛黃之證，久病必致氣虛血虧，呈頭暈乏力、面色無華之象。該病治療需突出主證，急性溶血期當(dāng)以固攝止血為要，肢端發(fā)紺為主時(shí)則以溫經(jīng)通脈為綱，虛黃明顯時(shí)必求升陽(yáng)瀉濁之法。此外，需注意該病為自身免疫性疾病，病情纏綿且易反復(fù)，嚴(yán)重貧血時(shí)患者常需輸血支持，長(zhǎng)久以往，患者常伴鐵蛋白升高，造成鐵過載，此時(shí)患者往往出現(xiàn)顏面膚色變暗，舌色變暗。此象正合中醫(yī)“久病則瘀”之說，所謂陽(yáng)虛則寒凝，氣虛無以行血，寒凝血滯則成瘀，故在中醫(yī)治療中，可隨證加入活血之藥以提高療效。此案例中該患者急性溶血期遵循《血證論》中止血、消瘀、補(bǔ)血、寧血之治血四法，以補(bǔ)腎固攝為要，可謂標(biāo)本兼施，療效肯定，針對(duì)四末之厥，《傷寒論》云“手足厥寒，脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之”，本方以溫補(bǔ)通脈為法，正如《金鏡內(nèi)臺(tái)方議》中解釋道：當(dāng)歸補(bǔ)血為君，芍藥養(yǎng)營(yíng)為臣，桂枝、細(xì)辛散寒溫氣為佐，大棗、甘草益中，通草通其脈道共為使，加用黃芪取氣能生血之意，附子、干姜加強(qiáng)溫陽(yáng)之功，牛膝、丹參活血使補(bǔ)血而不滯。諸癥緩解，唯稍稍留氣血虧虛之象，則投以歸脾湯補(bǔ)氣養(yǎng)血以復(fù)其正，分期辨證，主次分明，是治療之原則，唯有癥證合一，法隨證立，方能直達(dá)病所，效如所愿。

在治療該病的過程中，尚有以下三點(diǎn)須加以注意：（1）養(yǎng)陰藥物宜慎用、少用。該病目前西藥主要為激素治療，患者往往出現(xiàn)陰虛證，如舌紅少津、面部潮紅、少寐、脈細(xì)數(shù)等。據(jù)臨床觀察，投以養(yǎng)陰藥后，患者常出現(xiàn)腹脹、便溏等證。究其原委，實(shí)因該病之本是氣虛血敗之故，投以養(yǎng)陰藥不利于脾氣的恢復(fù)，故治療當(dāng)以溫陽(yáng)健脾益氣為主。若需養(yǎng)陰則宜選清補(bǔ)之品，如百合、石斛之類。同時(shí)，激素藥物可逐步撤除。（2）慢性型患者不宜投用水牛角、蛇舌草、黃芩等藥物。這些藥物雖曾認(rèn)為對(duì)抗原抗體的免疫反應(yīng)有抑制作用，但對(duì)于慢性，尤其是脾腎陽(yáng)虛型患者，則效果欠佳，反會(huì)更傷患者陽(yáng)氣。（3）該病常見血栓性靜脈炎、下肢慢性潰瘍等并發(fā)癥，治療時(shí)須加注意。倘若臨床表現(xiàn)以并發(fā)癥為突出時(shí)，治療當(dāng)按急則治其標(biāo)的原則，先治并發(fā)癥。對(duì)于血栓性靜脈炎，臨床有熱毒、虛寒之別。熱毒者，治擬清熱解毒，祛瘀止痛。虛寒者，治擬溫用通脈散寒。方用陽(yáng)和湯合桃紅四物湯加減。對(duì)于下肢慢性潰瘍，如局部有感染、焮紅漫腫者，治以清熱解毒利濕。如局部無明顯感染，僅表現(xiàn)為潰瘍面經(jīng)久難斂者，治療宜內(nèi)服與外治同用。內(nèi)服宜益氣活血為主，外敷可用白玉膏。如局部同時(shí)用紅外線燈照射，更助養(yǎng)血活血之功，效果更佳。