鄒俊東 劉定坤 楊楠 王謎 劉志輝

吉林大學口腔醫(yī)院修復科 長春 130021

隨著生活質量的提升，人們越來越重視損傷組織的再生及功能恢復，陶瓷、聚合物及部分金屬等具有良好生物相容性的材料隨之被重視，并向模仿生物正常組織結構及功能方向快速發(fā)展[1]。但由于損傷和生物組織的復雜性，單一材料無法取得良好的仿生效果，兩種及兩種以上材料組成的復合材料應運而生，按需匹配，實現(xiàn)形態(tài)和性能的個性化定制，可控性縮小了生物材料與正常組織之間的差距，目前以支架、水凝膠、纖維等形式廣泛應用于生物醫(yī)學領域[2]。近年來，由陶瓷材料中的生物活性玻璃（bioactive glass，BG）和聚合物中的殼聚糖（chitosan，CS）組成的復合體表現(xiàn)出優(yōu)越的機械性能和生物學性能，從而受到了生物醫(yī)學領域的極大關注。

BG是一種以氧化鈣（CaO）、二氧化硅（SiO2）、五氧化二磷（P2O5）為主要成分的生物活性材料，具有良好的生物相容性、生物活性和可降解性。植入體內后，BG進行不同離子的持續(xù)釋放以及離子交換，誘導骨和血管的再生，促進軟硬組織的修復，同時發(fā)揮一定的抗菌和炎癥調控作用[3-4]?；谝陨蟽?yōu)良的生物學性能，BG已成功應用于牙齒、骨等硬組織及軟組織重建，如誘導牙周組織再生、促進牙本質再礦化、治療牙齒敏感、促進骨缺損修復、傳遞藥物及生物大分子、加快軟組織創(chuàng)口愈合等[3-5]。但BG的機械性能較差，脆性和變形性使其難以應用于負重區(qū)骨重建，而作為運載體亦存在運載藥物緩釋效果較差的問題，這些不足均嚴重制約了其應用[6-7]。若能改善以上不足，同時強化生物活性，BG的應用范圍將進一步擴大。

CS是幾丁質脫乙?；玫木€性多糖，具有良好的生物相容性、可降解性、止血、抗菌等特點，故在醫(yī)療領域有著廣泛應用，如作為藥物運載體、創(chuàng)口敷料、骨及軟骨等組織再生誘導物、血液抗凝劑、抗菌制劑等。但CS也存在諸多缺點，如降解速度過快，運載藥物時藥物突釋，過于柔軟的機械性能使其不能在外力下維持穩(wěn)定的形狀和接觸界面等（表1）[8-18]。因此，優(yōu)化CS性能是加快其成為出色生物功能材料的重要一步。

BG/CS復合材料充分利用無機材料BG的生物活性與三維CS基質的柔韌性和支撐性能，兼具兩種組分的優(yōu)點，以支架、粒子、膜、凝膠等形式提供平衡的機械性能及更好的生物學性能[11-13]，具有更廣闊的應用空間。本文在查閱大量文獻的基礎上，概括該復合材料在骨組織工程、藥物及生物活性成分緩釋和種植體表面修飾方面的主要應用。

表1 骨密質、骨松質和BG、CS的機械性能比較Tab 1 Mechanical properties of cortical and trabecular bone compared with BG and CS

1 BG/CS復合材料在骨組織工程方面的應用

近年來，快速發(fā)展的骨組織工程成為替代骨移植修復骨缺損的治療手段，支架在其中發(fā)揮著重要作用，理想骨支架應具有與骨組織相近的孔隙率和機械性能，以及匹配的降解率等。BG/CS復合材料不僅更好地模擬了骨組織的無機-有機三維結構，還表現(xiàn)出優(yōu)越的機械和成骨性能。

對小而不規(guī)則骨缺損，BG/CS復合材料主要以水凝膠為修復形式，水凝膠具有良好的可注射性和形態(tài)可塑性，但機械性能較差，探尋可注射性和機械性能之間的平衡點是目前研究熱點[16]。有學者制備了BG/CS/明膠均質水凝膠，發(fā)現(xiàn)隨著BG的加入，水凝膠的最大注射力和彈性模量增加，膠凝時間縮短，并可在生理溫度和pH條件下實現(xiàn)溶凝轉換[11]。此外，Khoshakhlagh等[19]通過制備不同BG/CS配比的水凝膠證實，隨著BG含量的增高，水凝膠的注射阻力增加，同時溶脹率下降，這與BG-CS之間強相互作用和親水基團形成氫鍵的總量減少有著一定聯(lián)系。而體外和體內實驗表明，BG可降解產生堿性產物以平衡CS所造成的酸性微環(huán)境，促進成骨細胞增殖和黏附，加快大鼠脊椎骨再生。當BG/CS以7：3復合時，水凝膠呈現(xiàn)最大的注射力和最強的成骨及骨結合能力。目前，對在何種BG/CS配比下水凝膠的可注射性和機械性能均達到極致尚無定論，該研究仍處于探索階段。

對大段和負重區(qū)骨缺損，BG/CS主要以復合支架形式加快骨再生，具有更好的機械和生物學特性。Zeeshan等[12]將BG和氧化鋅包載于羥丙基甲基纖維素與CS交聯(lián)的基質中，制備了含不同比例BG（0、100、200和300 mg）的復合支架，隨著BG濃度的增加，支架孔壁變得更厚而均勻，表面更致密，降解速率也隨之降低。同時，機械強度得到改善，抗壓強度達0.451 MPa，最大變形達35%。但研究也發(fā)現(xiàn)，過量BG會使孔隙不規(guī)則，降低機械強度。綜合來看，包載200 mg BG的復合支架有最適宜的孔隙率、孔徑和機械強度。許多學者也認為BG與CS的比重會影響支架微觀結構，當BG與CS以1：1混合，支架表現(xiàn)出最強的剛性、適宜的彈性及較高的結構穩(wěn)定性。此外，支架表面可形成富含鈣磷無機層，提示支架具有良好的骨誘導作用[13,16]。

有別于上述混合凍干等傳統(tǒng)制備技術，浸涂鑄造工藝合成的聚合物涂層復合支架也有良好性能。Motealleh等[17]將BG支架浸入不同聚合物溶液中，聚合物滲透到支架的孔隙中而形成涂層復合支架。與其他天然聚合物相比，CS涂層支架有更低的降解速率，且能更快地在涂層表面及界面處形成礦化層，這可能是由于CS的高滲透能力增強了界面處機械嵌合和化學結合，在非酸性溶液中其較低親水能力阻礙了BG的降解，此外BG具促進礦化層形成的能力，也影響著支架的降解。進一步機械性能檢測發(fā)現(xiàn)，CS涂層支架的強度和韌性分別較純BG支架增加了約6和25倍，可見機械性能得到明顯改善。

2 BG/CS復合材料在藥物及生物活性成分緩釋方面的應用

為控制治療過程，實現(xiàn)最佳治療效果，兼顧最小的不良反應，緩釋系統(tǒng)成為醫(yī)藥領域的研究熱點。BG和CS均是良好的藥物和生物活性成分載體材料，具有良好的應用前景[4,9]。

作為藥物運載體，BG和CS均存在藥物突釋、總體釋放時間過短的問題[9]，二者的復合材料可明顯改善該現(xiàn)狀。如前文所述，CS的親水性低，BG含量影響支架的孔徑和孔隙率，親水性和孔隙進而影響復合體的水合和降解，從而延緩了支架內部藥物的彌散和釋放速度。Jia等[20]制備了載替考拉寧的BG/CS復合球，緩釋的藥物濃度可在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度和毒性濃度之間維持3～4周，如此緩釋效果還可能與CS的游離氨基和磷酸根交聯(lián)相關。進一步體內實驗證實，該復合體能夠治療兔的慢性骨髓炎，同時促進羥磷灰石形成，加快骨重建。BG/CS可實現(xiàn)抗菌藥物的可控長程緩釋，又兼具成骨活性，這在血運和再生能力均較差的骨的創(chuàng)傷后感染防控和修復方面具有良好應用前景。為預防種植體周圍感染，BG/CS可負載抗生素直接沉積在種植體表面或修飾過的表面，如將含抗生素復合材料涂覆在已由聚醚醚酮/BG改性的種植體表面，藥物釋放120 d后其濃度仍然高于最低抑菌濃度，這表明復合材料抗菌作用至少可維持4個月[18]。

細胞、基因和細胞因子等生物活性成分主要被包載于BG/CS復合支架內，常通過雙重運載體系將各成分有序緩慢釋放到微環(huán)境中，調節(jié)復雜的骨再生過程。白細胞介素（interleukin，IL）-8不僅對干細胞具有趨化作用，還可強化骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的骨誘導性。為進一步探討IL-8和BMP-2序列緩釋關系，有學者[21]將IL-8包裹于CS微球中，再將微球嵌入載有BMP-2的BG支架的大孔隙內，調整IL-8的釋放時機和持續(xù)時間，發(fā)現(xiàn)BMP-2和中程緩釋的IL-8復合系統(tǒng)表現(xiàn)出最佳的體外骨誘導效果，體內實驗也證實其能加速兔大段骨缺損的骨重建。Zhang等[22]將含骨誘導相關的Nel樣Ⅰ型分子DNA和骨髓間充質干細胞懸液的CS摻入多孔BG支架中，植入恒河猴的牙槽骨缺損處，可觀察到大量成熟的骨細胞和致密的新骨形成，新骨與宿主骨完全融合，表現(xiàn)出最佳的成骨效果。這可能是由于與天然骨組織相近的支架為骨再生提供了適當?shù)奈h(huán)境，而CS實現(xiàn)DNA的控釋并促進其轉染干細胞，上調干細胞內成骨相關基因的表達，加快細胞外基質的分泌和鈣結節(jié)形成。

3 BG/CS復合材料在種植體表面修飾的應用

鈦及鈦合金是目前應用較為廣泛的金屬種植體材料，具有高機械強度和良好生物相容性，但缺乏生物活性和抗菌性能，難以與骨形成很牢固的結合，無法預防種植體周圍感染，增加了種植體松動、脫落的風險。

為改善以上不足，提高種植體留存率，種植體表面功能性涂層是一種備受關注的表面改性方法[23]。如前所述，BG不僅可通過形成羥磷灰石層，與軟硬組織之間形成穩(wěn)定的化學結合，還具有一定的抗菌性，作為涂層材料可改善種植體表面的活性。將其與抗菌性CS復合后，抗菌性得以提升，組織結構也更近于天然骨，進一步彌補了單純種植體和單純BG涂層的不足，但性能提升的程度也受到諸多因素的影響，如涂層技術和BG粒徑大小。

電泳沉積技術是備受CS復合涂層材料研究者青睞的一種涂層技術，是在電場作用下實現(xiàn)對帶電粒子的沉積，具有涂層厚度形態(tài)可控、可室溫操作、操作簡單等特點[23-24]。Avcu等[25]采用該技術成功將CS及BG/CS分別沉積在鈦種植體表面，發(fā)現(xiàn)隨電壓增加，CS和BG沉積量增加。與6～8 V和15～20 V相比，10～15 V電壓作用下的涂層均勻且足夠薄，可保持種植體的粗糙形貌。此外，Seuss等[26]曾報道，含平均直徑為2 μm和20～80 nm BG的復合材料均可沉積于種植體表面，進一步對比表面形貌、體外生物活性和抑菌試驗等結果，發(fā)現(xiàn)含納米級BG顆粒者表現(xiàn)出較微米級更大的嵌合面積、更快的成骨速度和更好的抗菌活性。也有學者[24]將復合材料沉積于已修飾的種植體表面，較無修飾表面，二氧化鈦納米管提供優(yōu)越的親水表面，但抗菌性能較差。BG/CS涂覆后，種植體顯示出更好抗菌能力，并促進細胞附著增殖和更多的磷灰石形成，使種植體骨結合更加穩(wěn)定。雖然BG/CS修飾的種植體實現(xiàn)了生物活性和抗菌性的優(yōu)化，但不同類型BG與CS最適配比以及相匹配的最佳電泳沉積技術參數(shù)仍需確定。

4 BG/CS復合材料在其他方面的應用

BG/CS復合材料還可用于止血、牙周組織再生、牙齒再礦化、優(yōu)化玻璃離子水門汀等。CS本身具有止血特性，但缺乏足夠的機械強度來抵抗過度出血和再出血產生的血流壓力，當與BG及其他組分混合后，復合材料可調控止血機制，增強止血效果和機械性能[16]。在誘導牙周組織再生方面，魚膠原/BG/CS混合可制備引導性膜，實驗[27]證實具有良好的組織誘導再生作用，兼具一定的抗菌活性。隨著仿生礦化的發(fā)展，復合材料不僅用于再礦化釉質白斑病變[28]，而且可優(yōu)化玻璃離子水門汀，增強其機械和生物礦化性能[29]。

5 結論和展望

本文概述了BG/CS復合材料在生物醫(yī)學領域的主要應用，涉及骨組織工程、生物活性成分和抗生素靶向緩釋、種植體表面修飾等方面。作為骨組織工程支架，復合材料展現(xiàn)出更好的機械強度和生物學活性，在一定程度上縮小了支架與骨組織之間性能的差距。此外，該復合材料還可以運載細胞、生物活性分子和藥物，并實現(xiàn)可控緩釋。當復合材料直接或間接修飾種植體表面時，增強了種植體與骨組織之間的骨結合，還提高了其抗菌性能，有利于提升口腔內種植體的植入效果及留存率。盡管該復合材料具有優(yōu)異的性能，但它們與理想要求仍相差甚遠，取決于許多因素，包括制備BG及復合材料的方法、BG的尺寸和類型、BG與CS配比、負載特定功能的離子等。因此，必須優(yōu)化和精確地平衡這些因素，才有可能合成與各種生物醫(yī)學應用相匹配的復合材料。