朱夏吟，張燁，應(yīng)雙偉，沈建，張麗

（浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000）

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是表達(dá)B細(xì)胞抗原的一類血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面異質(zhì)性很大，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療使1/3的患者擁有超過5年的生存率，抗CD20藥物的出現(xiàn)進(jìn)一步提高了患者長(zhǎng)期生存率[1]。WHO根據(jù)基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞起源、MYC/BCL2/BCL6的表達(dá)及CD5的呈現(xiàn)情況均可影響患者預(yù)后。本文報(bào)道1例老年女性原發(fā)CD5（+）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，呈大腫塊型，結(jié)外病變，CHOP方案療效不佳，后使用抗CD20單克隆抗體及細(xì)胞免疫治療，難以維持，迅速?gòu)?fù)發(fā)。報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者 女，54歲，因 “左側(cè)大腿皮下包塊6個(gè)月”于2017年4月入院。6個(gè)月前患者無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腿皮有一個(gè)20mm×20mm腫塊，無(wú)紅腫疼痛、發(fā)熱盜汗等不適。近2個(gè)月腫塊逐漸增大至40mm×40mm，入院行腫塊切除。查體：兩側(cè)頸部、腋下、腹股溝、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，左側(cè)大腿皮下可及多個(gè)腫塊，較大者約50mm×40mm，活動(dòng)度差，邊界清，周圍無(wú)紅腫、無(wú)壓痛、無(wú)波動(dòng)感，心肺腹無(wú)殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、凝血功能、免疫系列、抗核抗體等未見明顯異常，LDH：325U/L（正常值106-211U/L）。B超見兩側(cè)腋窩、頸部多枚淋巴結(jié)腫大，左側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大者約30mm×40mm，腫大淋巴結(jié)內(nèi)均可見血流信號(hào)?？谘什?、胸部、全腹部增強(qiáng)CT示左側(cè)髂血管旁、腹股溝區(qū)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。骨髓形態(tài)學(xué)及活檢：涂片未見異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，骨髓增生正常。2017年4月27日局麻下行“左腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)”，病理報(bào)告示，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，異型細(xì)胞增生，細(xì)胞偏大，彌漫排列?；顧z淋巴結(jié)免疫組化：CD3（-），CD43（+），CD20（+），CD79a（+），Ki-67（80%+），Bcl-2（80%+），Bcl-6（+），CD10（-），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+），Cmyc（60%+）。 病理診斷：non-GCB 亞型，IIIA期IPI評(píng)分2分?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因未行PETCT進(jìn)一步明確病灶范圍，根據(jù)國(guó)內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南[2]，于2017年5月10日-8月29日予一線化療方案CHOP方案化療 （因經(jīng)濟(jì)原因未加用利妥昔單抗），即環(huán)磷酰胺（CTX）1.2mg d1；表柔比星（EPI）100mg d1；長(zhǎng)春地辛（VDS）4mg d1；強(qiáng)的松（Pred）100mg d1-5，化療 6 個(gè)療程，每次化療間隔約21天，4個(gè)療程的中期評(píng)估全身淋巴結(jié)B超：全身淋巴結(jié)、頸部、腋窩、腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，左側(cè)腹股溝處淋巴結(jié)最大約20mm×6mm，血流信號(hào)不明顯，口咽、胸部、全腹部增強(qiáng)CT提示淋巴結(jié)消退，腹膜后淋巴結(jié)最大者縮小至17mm×7mm，達(dá)到部分緩解（PR）。6個(gè)療程后評(píng)估全身淋巴結(jié)B超：頸部、腋窩、腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)14mm×5mm，可見血流信號(hào)，右側(cè)腹股溝區(qū)未見明顯腫大淋巴結(jié)?；颊呔芙^行左腹股溝淋巴結(jié)活檢，于2017年10月16日行姑息性輔助放療（處方劑量95%PTV 36Gy/18F），B超定期復(fù)查左腹股溝淋巴結(jié)較前縮小，血流信號(hào)不明顯。進(jìn)入臨床隨訪階段。

2017年11月28日因反復(fù)乏力盜汗、揩鼻涕帶血絲行PET-CT檢查提示：鼻咽部黏膜廣泛增厚，F(xiàn)DG明顯攝取增高，SUV值約11；雙側(cè)咽旁間隙、頸深間隙、頜下、雙側(cè)鎖骨上窩、氣管前腔靜脈后和右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)，F(xiàn)DG明顯攝取增高。考慮淋巴瘤復(fù)發(fā)。2017年12月1日行鼻咽部活檢，活檢標(biāo)本免疫組化：CD3（-），CD20（+），CD79a（+），Ki-67（90%+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD10（-），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+），C-myc（60%+），CD45RO（-）。病理診斷：彌漫大 B細(xì)胞淋巴瘤（non-GCB）?？紤]疾病初次復(fù)發(fā)，不符合移植條件，故于2017年12月15日-2018年2月22日予二線化療方案R-DAEPOCH方案，即利妥昔單抗600mg d0；CTX 1.2g d5；依托泊苷（VP-16）75mg d1-4，EPI 20mg d1-4，VDS 1mg d1-4；Pred 100mg，d1-5，化療3個(gè)療程，每次化療間隔約21天。B超復(fù)查全身淋巴結(jié)提示，頸部多發(fā)淋巴結(jié)較前增大，最大者約20mm×30mm，血流信號(hào)明顯，考慮疾病進(jìn)展（PD）。與患者及家屬商量后于2018年3月22日另選二線化療方案R-Gemox方案，即利妥昔單抗600mg d0，吉西他濱針 1.4g d1+d8；奧沙利鉑180mg d1化療1個(gè)療程?；熀箢M面、頸部多處淋巴結(jié)縮小，但化療間歇期出現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)進(jìn)行性增大?？紤]化療效果不佳，患者經(jīng)多次化療，體質(zhì)較差，且無(wú)力再支付利妥昔單抗費(fèi)用，于2018年4月18日、2018年5月17日選用二線化療方案ICE方案，即異環(huán)磷酰胺 （IFO）2.0mg d1-4， 順鉑 （DDP）40mg d1-4，VP-16 100mg d1-4，化療2個(gè)療程，間隔30天?；熀箢M面部、頸部淋巴結(jié)縮小，最大者縮小至20mm×17mm，但未能完全消退，化療間隙期淋巴結(jié)反復(fù)進(jìn)行性增大，最大者約40mm×50mm。

本例復(fù)發(fā)難治侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，經(jīng)過蒽環(huán)類藥物、利妥昔單抗及二線治療未能緩解，符合細(xì)胞免疫療法（CAR-T）入組指征，建議細(xì)胞免疫治療。查腦脊液生化、常規(guī)、殘留病灶未見明顯異常。頭顱MR見兩側(cè)放射冠、半卵圓中心散在腔隙灶。PET/CT示：鼻咽右側(cè)壁稍增厚（SUV3.9），左側(cè)扁桃體腫大（SUV10.5），兩頸部、鎖骨上區(qū)、右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)（SUV16.4），糖代謝增加，考慮淋巴瘤仍有活性。排除禁忌后于2018年7月10日行外周血淋巴細(xì)胞采集術(shù)，2018年7月20-22日行FC方案預(yù)處理（氟達(dá)拉濱針 48mg d1-3；CTX 0.8g d1-3）化療。3天后行自體CD19-CAR-T細(xì)胞回輸，后左頜下、左頸部腫塊逐漸增大，初始考慮假性進(jìn)展，但腫塊逐漸融合成團(tuán)，影響咀嚼功能，2018年9月10日再次入院，查體左頜下、左頸部腫塊為結(jié)節(jié)狀（約 70mm×80mm），質(zhì)韌、無(wú)壓痛、邊界模糊，與周圍組織固定黏連。輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、TORCH、EB病毒未見明顯異常，LDH 825 U/L，行左側(cè)頸部包塊穿刺活檢術(shù)，免疫組化：Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD10（-），CD20（+），CD3（- ），CD43（-），CD79a（+），Ki-67（80%+），C-myc（20%+），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+）。病理診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，non-GCB亞型?；颊呒膊?fù)發(fā)，免疫治療終止。

患者多次化療，反復(fù)復(fù)發(fā)，家屬溝通后不愿意放棄，要求行挽救性化療，于2018年9月19日予EPOCH 方案，即 CTX 1.2g d5，VP-16 75mg d1-4，EPI 20mg d1-4，VDS 1mg d1-4；Pred 100mg d1-5；后于 2018年10月16日予VIM方案，即IFO 2.0g d1-3，MTN 10mg d1-2，VP-16 100mg d1-3?；熀蠡颊吣[瘤均縮小 25%～50%，10天后腫塊再次增大，最大至70mm×80mm，影響進(jìn)食和吞咽。之后患者血三系下降明顯，血小板輸注效果不佳，家屬放棄治療，予激素減輕負(fù)荷并輔助放療，但療效不佳，頜面部結(jié)節(jié)狀腫塊逐漸增大并融合成團(tuán)，最大時(shí)腫物約100mm×150mm，影響進(jìn)食，于2019年1月11日自動(dòng)出院后死亡。

2 討論

在血液腫瘤中，CD5（＋）B細(xì)胞腫瘤主要來(lái)源于原發(fā)腫瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞性淋巴瘤的Richter轉(zhuǎn)化，非特異類型DLBCL中CD5表達(dá)陽(yáng)性僅占 5%～10%[2]。 原發(fā) CD5（＋）的 DLBCL 的病例是1995年由Matolcsy等[3]首次報(bào)道，其臨床表現(xiàn)及預(yù)后表達(dá)均與Richter轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)的CD5（＋）相差甚遠(yuǎn)，提示原發(fā)CD5（＋）DLBCL是一個(gè)特殊的類型[4]。2008年WHO推薦將 CD5作為DLBCL免疫學(xué)分類的指標(biāo)之一[5]。原發(fā)CD5（＋）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床少見，預(yù)后不良。

CD5是T細(xì)胞的表面標(biāo)志物，分子量為67000的跨膜糖蛋白，少量表達(dá)于其他亞型淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞）的各個(gè)階段[6]，CD5（＋）B細(xì)胞多發(fā)生在未成熟的細(xì)胞組織中，在正常成人的外周血中亦可表達(dá)約 5%～10%[7]。 Yamaguchi等[8]回顧了 120例CD5（＋）的DLBCL患者，流行病學(xué)顯示這種特殊類型的淋巴瘤多發(fā)于老年女性，伴結(jié)外病變，侵襲度高，預(yù)后差?；仡櫺匝芯勘砻?，原發(fā)CD5（＋）的DLBCL均屬于non－GCB型，免疫學(xué)表型特征通常為 CD10 低表達(dá)，BCL-2、MUM-1 高表達(dá)[9]。目前已知機(jī)制為CD5（＋）的免疫應(yīng)答基因簇多為BCL-2（＋）高表達(dá)，BCL-2作為調(diào)控凋亡的BCL家族一員，其過表達(dá)可導(dǎo)致耐藥，同時(shí)CD5（＋）可能通過上調(diào)凋亡信號(hào)[10]幫助腫瘤細(xì)胞逃避自身免疫，且同時(shí)存在的non－GCB型的免疫表型又可加重上述多種相關(guān)因素的交聯(lián)作用導(dǎo)致患者預(yù)后欠佳。相關(guān)研究[11]顯示，在 337例原發(fā) CD5（＋）的 DLBCL中，有3.26%初發(fā)時(shí)即累及中樞，約12%的患者在使用抗CD20單抗的情況下仍然出現(xiàn)了中樞復(fù)發(fā)。NCCN指南[12]中推薦對(duì)高度侵襲的淋巴瘤或累及頭頸部、脊柱旁、睪丸、骨髓處的淋巴瘤進(jìn)行中樞預(yù)防，推薦使用大劑量甲氨蝶呤。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，CD5（+）的 DLBCL 侵襲性比 CD5（-）的 DLBCL及套細(xì)胞淋巴瘤更強(qiáng)，化療敏感性更差。有研究統(tǒng)計(jì)607例 DLBCL患者的一線方案分組觀察，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可使CD5（-）的DLBCL患者5年總體生存率及無(wú)病生存率均有所提高，但對(duì)CD5（+）的DLBCL總體生存率并未獲益[12]?？傊?，CD5（＋）DLBCL發(fā)病機(jī)制還未有完全明確，也無(wú)公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)，故相關(guān)病例收集及循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)仍十分必要。

本例B細(xì)胞淋巴瘤為CD5（+），大腫塊型結(jié)外病變，符合原發(fā)CD5（＋）流行病學(xué)特征。多次淋巴結(jié)活檢病理診斷為non－GCB型，免疫組化CD10（-）、Bcl-2（80%+）、Mum-1（+），符合原發(fā) CD5（＋）回顧性研究結(jié)果的趨勢(shì)。遺憾的是，本例應(yīng)用CHOP方案療效不佳，抗CD20單克隆抗體治療也難以維持療效，迅速?gòu)?fù)發(fā)，且對(duì) CHOP、R-EPOCH、R-GemOX、ICE、VIM等傳統(tǒng)化療方案均未見良好效果，加用R方案及CD19-CAR-T治療后也在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，療效難以維持。

指南推薦，侵襲性淋巴瘤的治療方案首選大劑量化療及自體干細(xì)胞移植，但CD5（+）的DLBCL患者多為老年女性，體質(zhì)較差，難以廣泛應(yīng)用。而CAR-T作為第三代細(xì)胞治療技術(shù)，是腫瘤特異性T細(xì)胞治療，目前已有大量研究證明，CD19靶點(diǎn)的CART可以治愈B淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤，但該靶點(diǎn)CART技術(shù)對(duì)CD5（+）DLBCL的治愈率尚未官方聲明。目前已有研究[13]表明，CD5靶點(diǎn)CART可以用于CD5（+）的T細(xì)胞腫瘤，故作者認(rèn)為，CD5的CAR-T及靶向治療可能是未來(lái)治愈CD5（＋）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的最大希望。