閆華，王增艷，馮富忠，劉洪云

（臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）[1]指血液在靜脈內不正常地凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。VTE的病理過程包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）及肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE），血液中的有形成份在一定條件下，在血管內形成栓堵塞血管，即血栓形成。血栓脫落、隨血液流動，部分或全部堵塞其它血管，引起血管或系統(tǒng)缺血、缺氧、壞死、淤血及水腫，即血栓栓塞[2]。

惡性腫瘤患者是VTE的高危人群，目前其機制尚不明確，研究發(fā)現，可能與腫瘤血液高凝、基因變異、抗腫瘤治療等有關。有關惡性腫瘤與血栓形成的關系，法國的Annand Trousseau曾于160年前就研究認為惡性腫瘤會導致機體凝血狀態(tài)異常。惡性腫瘤患者2年累計VTE發(fā)病率為0.6%～7.8%，是非惡性腫瘤患者的7倍[3]。幾乎20%有癥狀的VTE患者要考慮與惡性腫瘤有關。惡性腫瘤與VTE存在密切關聯，稱為“腫瘤相關VTE”，還有學者將腫瘤相關性VTE定義為在診斷惡性腫瘤前1年之內或診斷惡性腫瘤后發(fā)生的VTE。

現就靜脈血栓栓塞癥與惡性腫瘤相關病因、治療、預防等方面的研究作一綜述。

1 病因

深靜脈血栓形成的危險因素包括靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷(血管內皮損傷)、化學藥物治療、中心靜脈置管和血液高凝狀態(tài)。

血液高凝狀態(tài)，是指血液系統(tǒng)止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)被多因素導致失調的病理過程，使血液系統(tǒng)易于形成血栓。有研究[4-5]認為，自發(fā)釋放TF、原癌基因K-ras突變、抑癌基因PTEN、P53丟失等是惡性腫瘤細胞的特征，其使腫瘤細胞分泌許多相關組織因子，從而激發(fā)凝血級聯反應，使凝血酶、裂解纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，最終交聯為血栓。研究發(fā)現在肺部惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤等患者中能夠提取獲得一種促凝物質稱為癌性促凝物質，這種物質是一種半胱氨酸蛋白酶，其可識別因子X重鏈之中的酪-脯-賴-色殘基，這種癌性促凝物質存在于肺部腫瘤、結腸癌、乳腺惡性腫瘤、腎癌和白血病等患者中[6]。研究指出，包括乳腺、胃等多種腫瘤細胞，可通過上調TF表達而刺激血管區(qū)域外血栓形成[7]。其機制為癌性促凝物質可直接激活X因子，黏蛋白直接激活凝血酶原轉化為凝血酶，啟動凝血級聯反應[8]。一些研究[9]已證實炎性細胞因子（c反應蛋白、白介素-6、白介素-8等）與非惡性腫瘤患者的血栓栓塞疾病有關，惡性腫瘤患者尚無相關報道。

血流異常是指腫瘤血管及血流的異常，可促進血栓形成。靜脈血流滯緩：相關因素包括患者臥床、手術麻醉、活動減少、術中使用止血帶等。實體腫瘤細胞生長至脈管系統(tǒng)外也可使得微脈管系統(tǒng)出現高凝狀態(tài)。血流量的變化與癌癥中的血栓形成有關，已明確惡性腫瘤患者術前高血液粘滯度和低剪切率，與術后DVT發(fā)生率正相關[10]。增大的腫瘤和或腫大的淋巴結對周圍血管形成壓迫，亦會導致靜脈管腔狹窄、回流瘀滯，血管內血流速度下降、血流通暢度下降等，均可促進血栓形成[11]。

血管內皮細胞損傷是指手術、化療、放療等，損傷血管內皮細胞、激活凝血系統(tǒng)，促進血栓形成。化學性損傷：靜脈內注射各種刺激性溶液和高滲溶液。機械性損傷：靜脈局部挫傷、撕裂傷或骨折碎片創(chuàng)傷，如婦科的骨盆骨折致髂總靜脈及其分支損傷時，可使髂總靜脈、髂內靜脈、髂外靜脈及股靜脈形成血栓。感染性損傷：手術后的機體創(chuàng)面修復、滲出液吸收使機體呈感染狀態(tài)，導致機體血液系統(tǒng)呈現高凝狀態(tài)。血液高凝狀態(tài)：相關因素包括手術、術中輸血、術前術后的外周靜脈穿刺等，均能夠激發(fā)內皮細胞、血小板活動，促使腫瘤細胞于血管內皮附著。

化學藥物使用會使惡性腫瘤患者的血管內皮細胞受到損傷，從而激活體內的凝血反應。目前靶向VEGF或者VEGFR的靶向藥，比如：貝伐單抗、雷莫蘆單抗、卡博替尼、瑞戈非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等本身有血栓形成的風險。

惡性腫瘤患者外周血管常常不能滿足化療及輸液維持機體需要，多數需要使用中心靜脈置管或鎖骨下靜脈穿刺置管進行藥物輸注，這種置管技術大大增加了血栓的發(fā)生風險，對于透明細胞癌等惡性程度極高的患者可于置管術后即發(fā)生置管部位的靜脈血栓。穿刺位置、穿刺手法技巧和相關導管材料的不同也與VTE的發(fā)生相關。

2 治療

腫瘤VTE發(fā)生后也應及時給予治療，將其疾病損害、不良結局、診療費用降至最低。美國胸科醫(yī)師協會（ACCP）指南將VTE的抗凝治療分為短期抗凝治療5～10天，長期抗凝治療3個月，延長抗凝治療即3個月后。

藥物治療是目前最主要的治療VTE的方法，腫瘤患者發(fā)生VTE時，應及時應用足夠劑量的肝素、華法林或者利伐沙班抗凝治療，促進靜脈迅速復通。下肢深靜脈血栓的溶栓以尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活物、鏈激酶等藥物導管溶栓為主。應用抗凝藥物時要注意監(jiān)測凝血酶原國際標準化比值（INR），國際推薦2.0-3.0，國內推薦1.5-2.5。腫瘤患者接受口服抗凝治療時，發(fā)生腫瘤出血、消化道出血、腦出血等的危險性較高。臨床研究發(fā)現，活動性的腫瘤在停止抗凝治療后，仍會高發(fā)血栓。有研究發(fā)現，曾發(fā)生VTE的惡性腫瘤較非惡性腫瘤患者再發(fā)VTE的危險度是翻倍的。建議對未愈腫瘤患者，應長期應用抗凝藥物。

手術治療：對于嚴重下肢深靜脈血栓形成，如髂、股靜脈血栓、股青腫患者，手術取栓是治療首選。

其他：下腔靜脈過濾網的放置適用于抗凝治療有禁忌、抗凝治療無效或其他臨床認為致死性肺栓塞的風險性高的患者，可有效減少致命性肺栓塞。介入治療是目前比較推崇的治療方法，主要是通過各種不同的介入方法清除血管內的血栓，能夠使血栓后綜合征發(fā)生率下降，目前臨床上常用的介入方法有經導管直接溶栓（CDT）、經皮血栓抽吸（PAT）、經皮機械性血栓清除（PMT）、下腔靜脈濾器（IVC filter）等。

3 預防

對于具有VTE高度危險的惡性腫瘤患者，需早期給予積極處理措施。措施主要包括基本預防、藥物預防、教育指導。

基本預防：主動或被動活動、深呼吸及咳嗽、避免損傷靜脈壁內皮、低脂低糖飲食、大量飲水。臨床常用的基本方式有間歇性氣體壓迫裝置和醫(yī)用循序減壓彈力襪。其原理是通過下肢壓力遞減變化，促進靜脈回流，積極預防血栓風險。

藥物預防：臨床常用普通肝素、低分子肝素。目前手術科室術后積極應用的那曲肝素鈣，也稱為低分子肝素、速避凝，臨床常用于預防手術后下肢靜脈血栓栓塞、肺部栓塞、深靜脈血栓形成，以及末梢血管病變等，也廣泛應用于血液透析時體外循環(huán)的抗凝，臨床應用中未發(fā)現增加手術后創(chuàng)面出血風險。特別注意的是最新美國NCCN指南將腫瘤中樞系統(tǒng)轉移、長期抗血小板治療作為抗凝相對禁忌癥。

教育患者、早期發(fā)現：大部分惡性腫瘤患者及家屬不了解VTE，沒有VTE的風險意識，醫(yī)院應該教育并鼓勵患者及家屬認識VTE，并主動學習預防措施。

對于待手術的惡性腫瘤患者應用Caprini風險評估量表[12]進行評分，此表是美國的Joseph A.Caprini醫(yī)生于10多年前設計，將相關40個因素進行量化賦分，用賦分結果對患者進行危險等級劃分。Caprini風險評估量表主要用于個體化評估患者發(fā)生VTE的風險，且根據不同的風險級別提供推薦的預防策略。

對于惡性腫瘤術前進行常規(guī)檢查，包括下肢靜脈超聲、經靜脈超聲，結合D-二聚體等。發(fā)現高危因素者，可于術前常規(guī)給予抗凝處理，必要時需放置終身濾網。高血壓患者術前血壓控制不應低于140/90 mmHg。

臨床工作中有些腫瘤患者以VTE為首診疾病，進而找到腫瘤疾病，對原發(fā)性VTE患者進行腫瘤篩查可發(fā)現6%～20%為隱匿性惡性腫瘤患者[13-14]。國外有專家認為，對于原因不明的VTE患者需要進行全面體檢，以發(fā)現隱匿的腫瘤存在，但有也部分學者認為，其早期發(fā)現的隱匿性早期的腫瘤對患者的總生存率沒有影響，腫瘤篩查有時需要進行有創(chuàng)傷性的診療操作，如超聲或CT引導下穿刺活體組織檢查，對患者帶來精神及經濟等方面的副作用，所以不推薦進行全面體檢[15]。

4 討論

腫瘤相關VTE包括DVT、PTE、淺靜脈血栓形成和其他血管血栓（如門靜脈，腸靜脈，下腔靜脈，上腔靜脈，盆腔等）。血管腔被阻塞，影響血液回流，引起受累器官水腫、功能改變，嚴重影響患者日常功能；腸系膜的靜脈血栓、肺動脈的血栓、腦靜脈竇的血栓等重要器官的VTE，導致患者器官損害，心力衰竭，凝血功能改變，均可危及生命安全，死亡風險增加?？鼓?、溶栓治療加重出血風險，甚至導致致命性大出血，亦嚴重威脅患者生命安全。VTE可導致腫瘤患者死亡、出血、血栓復發(fā)，以及血栓后綜合征和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等嚴重后果。1%～3.8%的急性肺栓塞患者在2年內會進展至慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[16]。大部分發(fā)生VTE患者需要給予住院治療，并且期間極可能被迫中斷腫瘤的放化療治療，導致疾病進展、生存期（OR）縮短，生存質量降低，并增加總體醫(yī)療費用。

VTE常被稱為“沉寂”的殺手，手術后發(fā)生率較高，甚至成為術后重要的致死原因，惡性腫瘤患者因其化療、放療、激素治療等，更增加了發(fā)生VTE的風險。臨床觀察發(fā)現，惡性腫瘤相關的VTE患者預后差，復發(fā)率高，嚴重影響患者的生活質量，威脅患者的生命安全。盡管VTE發(fā)病率高、臨床后果嚴重，但是臨床上對VTE認識及預防不足。因此應提高醫(yī)務人員對腫瘤相關VTE認識與重視，通過采取及時合理的VTE預防措施，有效減少惡性腫瘤VTE發(fā)生率及因VTE而發(fā)生的病殘率、死亡率，減低醫(yī)療費用，改善患者預后，提高患者生存質量。