趙方方 綜述 賀仁忠 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 遵義 563003

白細(xì)胞介素-34(IL-34)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種與集落刺激因子-1的生物學(xué)活性相似但不完全相同的新型促炎細(xì)胞因子。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，IL-34參與感染性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)其檢測(cè)，不僅可以協(xié)助診斷，對(duì)評(píng)估病情及療效均具有一定臨床價(jià)值。感染性疾病在臨床工作中是常見的疾病之一，目前對(duì)某些特殊感染性疾病臨床中仍無特效藥物治療，因此需對(duì)其發(fā)病機(jī)制深入研究，為疾病治療提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和研究靶點(diǎn)治療提供新的方向。本文就從IL-34的各種感染性疾病的作用機(jī)制做一探討。

1 IL-34的概述

1.1 IL-34的基本結(jié)構(gòu) Il-34由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌，并于心臟、腦肺、肝脾等各組織器官中持續(xù)表達(dá)。人類IL-34基因定位于16號(hào)染色體q22.1，在生物進(jìn)化中具有高度保守性[1]。人體中IL-34是由222個(gè)氨基酸組成的同源二聚體蛋白，在小鼠體內(nèi)則是由235個(gè)氨基酸組成的同源二聚體蛋白，分子質(zhì)量為39 kDa，其結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)β鏈、四個(gè)長螺旋、四個(gè)短螺旋，有一個(gè)反平行的四螺旋核心，這與集落刺激因子(CSF)-1相似[2]。

1.2 IL-34的受體及生物活性 IL-34的主要受體是CSF-1R，IL-34與CSF-1R結(jié)合參與調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、分化及活性調(diào)節(jié)等多種生物功能[3]，不僅能激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、磷酸肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)錄因子(JAK/STAT)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERPK1/2)、絲裂原活化蛋白激酶(MPKA)信號(hào)通路，還能激活caspase-3/8通路[4]。腦組織高表達(dá)IL-34，而低表達(dá)CSF-1R，質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)在小鼠腦膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)母細(xì)胞中，蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ(RPTP-ζ)可作為 IL-34 的另一受體[2]。 IL-34 與RPTP-ζ結(jié)合后可抑制膠質(zhì)母細(xì)胞的增殖、克隆以及轉(zhuǎn)移[5]。多配體蛋白聚糖-1(syndecan-1)在多種腫瘤性疾病中表達(dá)，可作為多種生長因子的共受體，近年來研究發(fā)現(xiàn)syndecan-1能促進(jìn)IL-34誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(M-CSFR)信號(hào)通路的激活，是IL-34第三個(gè)受體。IL-34與syndecan-1結(jié)合可調(diào)節(jié)自身生物活性[6]。

2 IL-34與感染性疾病

2.1 IL-34細(xì)菌感染所致膿毒血癥 膿毒血癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙疾病。膿毒癥癥的特征是宿主免疫反應(yīng)不能遏制感染，最終導(dǎo)致器官損害。世界每年約有3 150萬膿毒血癥患者，每年仍有530萬人死于該疾病，到目前為止，仍無治療該疾病的特效藥物，故進(jìn)一步探討膿毒血癥的靶向治療有望成為治療新方法[7]。LIN等[8]研究發(fā)現(xiàn)膿毒血癥患者血清IL-34較健康人明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與評(píng)估敗血癥嚴(yán)重程度的序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)、急性生理與慢性健康評(píng)估(APACHE II)指標(biāo)無明顯相關(guān)性。用盲腸結(jié)扎穿孔(LPS)誘導(dǎo)膿毒血癥小鼠，檢測(cè)誘導(dǎo)24 h、48 h后血清、腹腔灌洗試液、肺組織IL-34水平，發(fā)現(xiàn)IL-34明顯上升，外源性注射重組IL-34蛋白可使小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增多，能提高小鼠的生存率及細(xì)菌清除率，而當(dāng)外源性使用抗體中和體內(nèi)的IL-34蛋白，則小鼠生存率及細(xì)菌清除率下降，由此推測(cè)IL-34通過中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的介導(dǎo)作用在膿毒血癥的免疫應(yīng)答中起保護(hù)性作用，可作為治療治療膿毒血癥治療及藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。

2.2 IL-34與病毒感染 乙型病毒性肝炎是慢性肝病常見病因，是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)世界約2.57億乙肝患者，2015年，全世界有80多萬人死于該病的并發(fā)癥，主要是肝硬化和肝癌[9]。目前治療乙型肝炎病毒感染的主要藥物有直接抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)兩種，但目前，目前沒有一種治療方法能夠完全治愈HBV感染，需要進(jìn)一步探索新的治療方法。CHENG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人對(duì)比，慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-34及外周血單個(gè)核細(xì)胞表達(dá)IL-34mRNA明顯降低，相關(guān)分析研發(fā)現(xiàn)，IL-34與HBV DNA拷貝、ALT、AST呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系，IL-34可抑制HBV復(fù)制中間體、HBV總RNA、3.5 kb mRNA以及HBV核心蛋白的表達(dá)，由此推測(cè)IL-34可以抑制HBV的復(fù)制。此外，IL-34可通過多種途徑促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展具體如下：調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞趨化因子及受體表達(dá)，使病變區(qū)域單核細(xì)胞聚集，從而使肝臟的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在；誘導(dǎo)能夠促進(jìn)纖維化進(jìn)展的巨噬細(xì)胞分化形成，使TGF-B及半乳糖凝集素-3等HSC活化劑產(chǎn)生增加，從而促進(jìn)HSC的增殖，也可以直接作用于HSC，使其發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)；還可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9的生成，加劇膠原纖維沉積，通過基底膜的降解來增加炎性細(xì)胞在肝臟的浸潤；下調(diào)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的表達(dá)，促進(jìn)纖維化過程；能抑制自然殺傷細(xì)胞合成分泌具有抗纖維的γ-干擾素細(xì)胞因子，以致HSC的凋亡減少，間接促進(jìn)肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展[11]。綜上所述，研究細(xì)胞IL-34在乙型病毒性肝炎中的作用機(jī)制，不僅可為抗病毒治療提供新的靶點(diǎn)，也可為其并發(fā)癥治療提供新的方向。

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一種嚴(yán)重傳染性疾病，HIV是一種能攻擊人類免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，由于有極強(qiáng)的變異能力，給治療帶來了極大困難。人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染是全世界最重要的公共衛(wèi)生問題之一，約3 800萬人感染，并造成3 200多萬人死亡，2018年有170萬人新感染[12]。目前治療的方式主要是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，但在終末細(xì)胞中建立病毒儲(chǔ)存庫是治療的主要障礙。HIV-1易感染巨噬細(xì)胞(Mφ)，存在著潛伏的HIV-1病毒庫，被感染的Mφ與被感染的CD4+T細(xì)胞比較具有更高的HIV-1載量。PAQUIN等[13]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：由IL-34衍生的巨噬細(xì)胞(IL-34-Mφs)與巨噬細(xì)胞集落刺激因子衍生的巨噬細(xì)胞(M-CSF-Mφs)比較對(duì)HIV-1感染的容忍度較低，高達(dá)表SAMHD1和APOBECs在內(nèi)的細(xì)胞限制性因子，這使得IL-34-Mφs能抵抗HIV-1的進(jìn)入、整合和基因表達(dá)[13]。這為未來克服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒障礙研究指出新的方向。CHIHARA等[12]研究發(fā)現(xiàn)人重組IL-34可通過增加黏附分子CD54、Ⅱ型組織相容性復(fù)合物HLA-DR、清道夫受體、輔助刺激因子等表達(dá)抑制HIV在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。綜上所述，IL-34在抵抗HIV-1感染中發(fā)揮重要作用，可作為未來研究治療抗HIV-1感染治療的重要新方向[14]。

甲型流感病毒(IAV)是具有高度傳染性單鏈RNA病毒，免疫受損的個(gè)體感染后可能會(huì)導(dǎo)致疾病損害，宿主細(xì)胞因子免疫反應(yīng)作為IAV感染的防御線。YU等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照人群對(duì)比，甲型流感病毒患者外周血清IL-34、IL-22水平明顯升高，且表達(dá)呈時(shí)間、劑量依賴性；在炎癥反應(yīng)期間，甲型流感病毒是通過IL-22途徑刺激IL-34的表達(dá)，而IL-34反饋性抑制IL-22的活性。因此，IL-34在有望成為治療甲型流感病毒感染抗炎的靶點(diǎn)。

日本乙型腦炎(JE)是由日本乙型腦炎病毒(JEV)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起的一種急性傳染病，簡稱乙腦，JE發(fā)病的根本原因是JEV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起神經(jīng)性損傷。JEV的終末宿主是人。目前接種疫苗是一種預(yù)防JEV感染的有效的措施，但仍有許多人感染，且針對(duì)感染者有效的抗病毒藥物尚未開發(fā)。1年內(nèi)由JEV引起的腦炎約67 900人，其病死率范圍為20%～30%[16]。因此臨床應(yīng)深入了解其中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制，為開發(fā)新型、有效的治療方法提供新的思路。李宗端[17]通過對(duì)JEV感染小鼠研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IL-34處理過的感染小鼠死亡時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短；以小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為模型，與PBS細(xì)胞組比較，加入IL-34的細(xì)胞組上清病毒滴度明顯升高，由此得出IL-34能明顯促進(jìn)JEV在腦內(nèi)的復(fù)制，明顯促進(jìn)乙腦感染的進(jìn)程并縮短小鼠生存時(shí)間。這為治療JE開發(fā)新型、有效的治療方法提供了一種新的思路。

腎綜合征出血熱(HFRS)由漢坦病毒感染引起一種嚴(yán)重的急性傳染病。中國是HFRS最嚴(yán)重的流行地區(qū)之一。漢坦病毒感染誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞因子風(fēng)暴，包括白介素1(IL-1)、IL-6、CCL2、CCL4、TNF-α。相關(guān)臨床研究指出，與健康對(duì)照組對(duì)比，HFRS患者血漿IL-34水平明顯升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)積極治療后下降至正常；HFRS患者血漿IL-34水平與白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，而與血小板計(jì)數(shù)和血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，這提示IL-34在HFRS中具有潛在作用[18]。由此得出，IL-34參與HFRS發(fā)病機(jī)制，檢測(cè)血漿IL-34水平，不僅有助判斷病情，也有助于療效評(píng)估，進(jìn)一步研究可為HFRS的治療提供新的思路。

2.3 IL-34與真菌感染 白色念珠菌是一種真菌，是人類的機(jī)會(huì)病原體。正常情況下，白色念珠菌以無害的形式存在，不會(huì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞在皮膚黏膜中的炎癥反應(yīng)，這可能是由于巨噬細(xì)胞對(duì)白色念珠菌的耐受性引起的。XU等[19]研究發(fā)現(xiàn)IL-34通過抑制M1巨噬細(xì)胞關(guān)鍵的白色念珠菌模式識(shí)別受體(PPR)的表達(dá)，即Toll樣受體(TLR)2和Dectin-1，從而減少了M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生所產(chǎn)生的TNF-α，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，IL-34可能通過維持低水平的巨噬細(xì)胞TLR2和Dectin-1表達(dá)來抑制常駐巨噬細(xì)胞對(duì)白色念珠菌定植的反應(yīng)。

2.4 IL-34與沙眼衣原體感染 2015年，病原體沙眼衣原體在美國引起了1 526 658人感染(自2014年以來增加了6%)。由于75%～90%的婦女感染沙眼衣原體后無無臨床癥狀，因此通常會(huì)錯(cuò)過治療干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，常常導(dǎo)致女性不育，也是女性盆腔炎及異位妊娠的主要原因，且會(huì)傳染伴侶。目前沙眼衣原體致病機(jī)理尚不清楚，但宿主免疫力和衣原體感染之間的相互作用被認(rèn)為是主要原因。沙眼衣原體感染后可與宿主細(xì)胞模式識(shí)別受體相互作用觸發(fā)細(xì)胞因子反應(yīng)，這些細(xì)胞因子包括了炎癥細(xì)胞介質(zhì)，而這些炎癥介質(zhì)被認(rèn)為是衣原體疾病相關(guān)病理的主要元兇。研究發(fā)現(xiàn)，破壞人類輸卵管上皮(hOE)細(xì)胞系OE-E6/E7中的Toll樣受體3(TLR3)功能可明顯減少由沙眼衣原體誘導(dǎo)幾種炎癥生物標(biāo)記物的合成，如IL-34、IL-20、IL-26、IL-34、可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNF-R1)，腫瘤壞死因子配體超家族成員13B(TNFSF13B)等[20]。由此可見IL-34在沙眼衣原體感染致不孕中發(fā)揮一定的作用。

3 IL-34與非病原菌感染炎癥性疾病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者滑膜、血清及滑液中IL-34的表達(dá)增加，滑膜IL-34表達(dá)與RA滑膜炎的病理嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血清IL-34水平與疾病活動(dòng)指數(shù)(TJC和DAS28)、炎癥參數(shù)(ESR和CRP)，自身抗體滴度(RF和抗CCP)，以及其他炎癥因子，如IL-6、IL-17、MMP-3呈正相關(guān)，治療成功后，RA患者血清IL-34水平較前明顯下降，因此IL-34有望成為RA診斷、療效評(píng)估的新標(biāo)志物，且可能成為治療RA新的靶標(biāo)[21-23]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者血清IL-34水平高與健康對(duì)照相比，不僅與SLE臨床特征的累積顯著相關(guān)，還與全身性SLE活性指數(shù)、抗雙鏈DNA抗體水平、CRP水平呈正相關(guān)，但與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，SL患者治療成功后血清IL-34水平較前明顯降低，因此，血清IL-34對(duì)SLE的協(xié)助診斷和療效評(píng)價(jià)均有一定臨床意義[24]。研究發(fā)現(xiàn)在IL-34在原發(fā)性干燥綜合征(P-SS)患者唾液腺呈高表達(dá)，且與促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23p19呈正相關(guān)[25]。也研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸上皮細(xì)胞表達(dá)IL-34，并且與炎癥程度成正比，提示IL-34為炎癥性腸病的新型調(diào)制器；IL-34的表達(dá)受腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，阻斷NF-κB途徑會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞TNF-α刺激IL-34表達(dá)量的減少，這提示TNF-α通過阻斷核因子κB通路調(diào)控腸道皮細(xì)胞IL-34的表達(dá)[26-27]。

4 展望

IL-34作為目前研究重要的促炎因子，隨著對(duì)其不斷認(rèn)識(shí)，了解其在多種疾病中均發(fā)揮重要作用，因此進(jìn)一步深入的探究IL-34在疾病中的作用機(jī)制，不僅可以為多種疾病的診斷及療效評(píng)估提供新的生物學(xué)標(biāo)志物，也可為多種疾病尤其是炎癥疾病的治療提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和研究靶點(diǎn)治療提供新的方向。