陳斯梅 綜述 陳煜森 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524001

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是世界常見(jiàn)的慢性神經(jīng)退行性疾病，其特征是腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失，多巴胺合成減少引起一系列運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。其與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙等相關(guān)，具體機(jī)制尚未明確。細(xì)胞色素P450 是體內(nèi)重要的代謝酶，在催化代謝中起著關(guān)鍵作用。一些CYP450 能催化多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)轉(zhuǎn)化為促炎或抗炎介質(zhì)，在炎癥中發(fā)揮重要作用。當(dāng)前PD 治療以藥物治療為主，但目前治療只能改善癥狀，不能阻止疾病進(jìn)展。因此，探索多不飽和脂肪酸經(jīng)CYP450途徑的代謝過(guò)程及產(chǎn)物對(duì)帕金森病的影響具有重大意義。本文將綜述PD 與PUFA關(guān)于CYP450代謝途徑的研究進(jìn)展。

PUFA 據(jù)雙鍵的位置和功能不同主要可分為ω-3 PUFA 和ω-6 PUFA。ω-3 PUFA 主要包括二十碳五烯酸(ecosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid，DPA)；ω-6 PUFA 主要為花生四烯酸(arachidonic acid，AA)。兩類(lèi)脂肪酸競(jìng)爭(zhēng)CYP酶促途徑生成類(lèi)二十烷酸。EPA、DHA 經(jīng)CYP450 環(huán)氧合酶途徑分別代謝生成環(huán)氧二十碳四烯酸(EEQs)、環(huán)氧二十碳五烯酸(EDPs)。AA經(jīng)CYP450環(huán)氧合酶途徑產(chǎn)生了4種EETs區(qū)域異構(gòu)體，并快速被sEH或微粒體環(huán)氧化物羥化酶(mEH)代謝為無(wú)活性或活性較低的代謝物，體內(nèi)半衰期為數(shù)秒至數(shù)分鐘[1]；經(jīng)CYP450羥化酶酶途徑產(chǎn)生羥基二十碳四烯酸(HETEs)。

1 ω-3 PUFA的CYP450代謝途徑與PD的研究進(jìn)展

DHA 是腦內(nèi)主要的ω-3 多不飽和脂肪酸，占腦PUFA的40%以上，DHA高度富集于神經(jīng)元和突觸膜，具有神經(jīng)保護(hù)作用。DHA 神經(jīng)保護(hù)作用與增強(qiáng)膜流動(dòng)性、改善突觸傳遞的能力等有關(guān)。DHA的不飽和雙鍵會(huì)降低DHA 的熔點(diǎn)，增加了膜流動(dòng)性，進(jìn)而導(dǎo)致腦功能改變。用DHA 處理后，突觸蛋白(如突觸素和突觸前密度蛋白95)的表達(dá)水平增加[2-3]，改善突觸傳遞功能。另外，研究發(fā)現(xiàn)DHA可以通過(guò)調(diào)節(jié)微管蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[3]。微管蛋白是微管(細(xì)胞骨架細(xì)絲)的主要結(jié)構(gòu)單元，在許多細(xì)胞內(nèi)過(guò)程(如神經(jīng)元生長(zhǎng)、形態(tài)、運(yùn)輸和極性)中起著至關(guān)重要的作用。在該研究中，發(fā)現(xiàn)魚(yú)藤酮可使α-微管蛋白降低，用DHA預(yù)處理可降低魚(yú)藤酮對(duì)微管蛋白的不良影響。COULOMBE等[4]研究結(jié)果表明DHA 誘導(dǎo)了多巴胺能系統(tǒng)的部分神經(jīng)修復(fù)，進(jìn)一步證明了DHA的神經(jīng)保護(hù)作用，在該研究中，小鼠予富含n-3多不飽和脂肪酸飲食后多巴胺能神經(jīng)元計(jì)數(shù)保持不變，但細(xì)胞體積增大了，表明DHA誘導(dǎo)后細(xì)胞活性增加而不是細(xì)胞數(shù)量增加。其他動(dòng)物研究也支持了n-3 PUFA對(duì)PD具有有益作用[5-6]。一項(xiàng)PD患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用亞麻籽油(主要成分為n-3 PUFA)聯(lián)合維生素E治療3個(gè)月可以改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)分狀態(tài)評(píng)分，增加了總抗氧化能力和谷胱甘肽濃度，降低了高敏C-反應(yīng)蛋白水平[7]。一前瞻性隊(duì)列鹿特丹研究評(píng)估了5 289名年齡在55歲及以上的受試者，研究PUFA攝入量與PD發(fā)病率之間的關(guān)系，在該研究中，n3-PUFA 亞型α-亞麻酸(α-Linolenic acid，ALA)與降低PD 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(HR 0.65，95%CI 0.45～0.95)[8]。α-亞麻酸可以在體內(nèi)合成、轉(zhuǎn)化為DHA和EPA，表明了高ω-3 PUFA攝入量對(duì)降低PD風(fēng)險(xiǎn)的有益作用。另外，有研究表明，n-3 PUFA 對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)具有調(diào)節(jié)作用[9-10]。與n-3 PUFA 對(duì)BDNF調(diào)節(jié)的積極作用相一致的是，發(fā)現(xiàn)ALA缺乏飲食會(huì)降低小鼠的紋狀體BDNF 含量[11]。飼喂DHA 的動(dòng)物表現(xiàn)出帕金森病癥狀減輕和多巴胺能神經(jīng)元死亡減少[12]。因此，通過(guò)刺激腦部BDNF 的產(chǎn)生，n-3 PUFA給藥也有望成為治療PD的一種策略。

N-二十二碳六烯醇酰胺(DHA-EA)又稱(chēng)突觸酰胺，由脂肪酸與乙醇胺結(jié)合組成。DHA-EA 能促進(jìn)神經(jīng)元突觸的形成。在GPR110 KO 小鼠大腦中的突觸蛋白表達(dá)和突觸數(shù)量可顯著降低，消除了DHA-EA還誘導(dǎo)神經(jīng)源性分化和神經(jīng)突增生，表明了DHA-EA/GPR110 信號(hào)可能為神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的重要機(jī)制[13]。cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是一種細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子，在神經(jīng)元再生、突觸形成等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用[14]。DHA-EA還增加了蛋白激酶A 底物的磷酸化，可介導(dǎo)CREB 信號(hào)通路[15]。DHA-EA 具有抗炎作用，在分化脂肪細(xì)胞中，補(bǔ)充DHA-EA 可減少促炎性細(xì)胞因子(如IL-6 和單核細(xì)胞趨化蛋白1)的產(chǎn)生[16]。大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中CYP450 同工酶CYP2J2 能夠代謝DHA-EA 和二十碳五烯酸-乙醇酰胺(EPA-EA)形成相應(yīng)的環(huán)氧化物為環(huán)氧二十碳五烯酸-乙醇酰胺(19,20-EDP-EA)、環(huán)氧二十碳四烯酸-乙醇酰胺(17,18-EEQ-EA)。脂多糖是革蘭氏陰性細(xì)菌的成分，使用脂多糖可誘發(fā)促炎反應(yīng)。MC DOUGLE 等[17]測(cè)量了用脂多糖刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的EEQ-EA 和EDP-EA 區(qū)域異構(gòu)體，其中19,20-EDP-EA 和17,18-EEQ-EA 都呈劑量依賴(lài)性地抑制了促炎生物標(biāo)記物白細(xì)胞介素-6 和一氧化氮的產(chǎn)生，同時(shí)增加了產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10，表明這些代謝物在炎癥中起作用。這些研究表明，DHA-EA、EPA-EA 以及CYP450 代謝產(chǎn)物可以作為神經(jīng)炎性疾病的潛在治療靶標(biāo)。

2 ω-6 PUFA的CYP450途徑代謝與PD的研究進(jìn)展

2.1 EETs與PD 花生四烯酸通過(guò)CYP450環(huán)氧合酶途徑產(chǎn)生了4種EETs區(qū)域異構(gòu)體：5,6-、8,9-、11,12-和14,15-EET，EETs通過(guò)減弱氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡在細(xì)胞保護(hù)中起著至關(guān)重要的作用，這些作用歸因于它們使核因子-κB(NF-κB)信號(hào)失活、降低環(huán)氧酶活性以及直接抵消前列腺素E2促炎作用等[18-19]?？拱籽∷幬锶趸?ATO)可以導(dǎo)致活性氧(ROS)產(chǎn)生，使線粒體功能受損并誘導(dǎo)凋亡。LIU 等[20]研究發(fā)現(xiàn)11,12-EET預(yù)處理可減弱了ATO 處理后ROS 生成，增加癌細(xì)胞抗氧化酶超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶表達(dá)，阻止了ATO 誘導(dǎo)的p38 絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun磷酸化、caspase-3和caspase-9的激活，抑制ATO誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。另外EETs 通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPAR-γ)，抑制NF-κB 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)分子如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、胞間黏附分子-1(ICAM-1)和內(nèi)皮素的表達(dá)來(lái)減少白細(xì)胞誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的炎癥損害[21]。EETs的抗炎作用也可能由瞬時(shí)受體電位類(lèi)香草素1 型(TRPV1)引起，TRPV1激活引起鈣離子(Ca2+)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增多，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是引發(fā)神經(jīng)元抗炎反應(yīng)的信號(hào)[21-22]。除此以外，體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞在14,15-EET 誘導(dǎo)下可以分泌神經(jīng)元生長(zhǎng)因子，其中包括了BDNF[23-24]。BDNF 通過(guò)其受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)作用促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和神經(jīng)保護(hù)作用。EET除了通過(guò)作用于輔助細(xì)胞的起到神經(jīng)保護(hù)作用外，還可以直接作用于神經(jīng)元促進(jìn)神經(jīng)突的生長(zhǎng)[25-26]。TERASHVILI等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞-多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞共培養(yǎng)中，來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的14,15-EET對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。EETs 在周?chē)M織中與大腦中的細(xì)胞保護(hù)作用類(lèi)似，EETs 具有減少氧化應(yīng)激、減少炎性物質(zhì)產(chǎn)生以及促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)等特性，起到了保護(hù)神經(jīng)元的作用，因此EETs 有望成為新型抗PD 治療藥物。

2.2 sEH與PD 由于EETs區(qū)域異構(gòu)體能快速被可溶性環(huán)氧水解酶(sEH)或微粒體環(huán)氧化物羥化酶(mEH)代謝為活性較低的二羥基二十碳三烯酸(DHET)，因此通過(guò)抑制sEH、mEH 來(lái)延長(zhǎng)EET 的半衰期是一種神經(jīng)保護(hù)的新策略。由于mEH 的某些底物是毒素、致癌物和某些藥物代謝產(chǎn)物，因此在臨床治療中，mEH的抑制治療不可取。許多研究已經(jīng)證明可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)對(duì)多種疾病例如高血壓、糖尿病和腦缺血具有有益作用，并且該作用是通過(guò)抑制EETs降解代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。大腦中的EETs主要來(lái)源于小膠質(zhì)細(xì)胞。TERASHVILI等[27]報(bào)告了用sEH抑制劑12-(3-金剛烷-1-基-脲基)-十二烷酸(AUDA)預(yù)處理神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞內(nèi)源性14,15-EET 水平都較前增加，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞14,15-EET 水平遠(yuǎn)高于神經(jīng)元中的。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型中，sEH缺乏和抑制可降低酪氨酸羥化酶陽(yáng)性(TH+)細(xì)胞損害，相應(yīng)的小鼠旋轉(zhuǎn)腳架性能測(cè)試改善證實(shí)了這一點(diǎn)。當(dāng)使用14,15-EET 拮抗劑14,15-epoxyeicosa-5(Z)-烯酸(14,15-EEZE)時(shí)，消除了sEH缺乏的神經(jīng)元保護(hù)作用，說(shuō)明了sEH抑制劑對(duì)PD具有有益作用，并且該作用可能是通過(guò)增加14,15-EET 水平介導(dǎo)的。另外，有數(shù)據(jù)表明了sEH缺乏和抑制作用是通過(guò)增加了14,15-EET 水平來(lái)激活了蛋白激酶B 介導(dǎo)的TH 陽(yáng)性神經(jīng)元保護(hù)功能[28]。不同種類(lèi)sEH抑制劑其作用位點(diǎn)不同、活性不同。LAKKAPPA 等[29]用sEH 抑制劑1-(1-乙酰哌啶-4-基)-3-金剛烷酰脲(APAU)預(yù)處理N27多巴胺能神經(jīng)元及魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的果蠅帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)APAU可以顯著減弱魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的氧化、促炎和凋亡參數(shù)，表明分子sEH 抑制劑APAU 對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的帕金森病模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。REN 等[30]研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)MPTP給藥導(dǎo)致野生型小鼠紋狀體多巴胺(DA)及其代謝物二羥苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)減少，多巴胺能神經(jīng)元活性降低，但不改變sEH基因剔除的小鼠紋狀體中DA 或其代謝物的組織水平；另一方面，用sEH抑制劑1-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙?；哙?4-基)脲(TPPU)重復(fù)給藥可以減弱小鼠紋狀體中MPTP 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)sEH 表達(dá)與紋狀體中α-突觸核蛋白磷酸化比率之間存在正相關(guān)。這些結(jié)果表明sEH水平升高在MPTP誘導(dǎo)的腦多巴胺能神經(jīng)毒性中起重要作用。另外，PARK2是由PARKIN突變引起的家族性PD 之一，PARK2 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元中sEH mRNA 的表達(dá)顯著高于對(duì)照組誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)表明TPPU 對(duì)sEH 的抑制作用可抑制PARK2神經(jīng)元發(fā)生凋亡。以上都提示了sEH在PD的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，并且sEH抑制劑可能是治療PD的有效藥物。

2.3 20-HETE 與PD AA 經(jīng)CYP450 羥化酶途徑產(chǎn)生HETEs，目前已鑒定出多種異構(gòu)體包括5-、8-、9-、11-、12-、15-、16-、17-、18-、19-、20-HETE。其中20-HETE 具有調(diào)節(jié)血管生成、血管炎癥，引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腦血管狹窄痙攣等作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠GPR75 或GIT1 的基因，可通過(guò)阻止20-HETE介導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體磷酸化及血管緊張素酶誘導(dǎo)從而改善血壓、血管內(nèi)皮功能等[32]。抑制20-HETE合成還可以減少超氧化物產(chǎn)生和減少基質(zhì)金屬蛋白酶-9/c-Jun氨基末端激酶途徑激活來(lái)維持血腦屏障功能[33]。帕金森綜合征的一種亞型稱(chēng)為血管性PD，被認(rèn)為是腦微血管缺血的結(jié)果[34]。多項(xiàng)研究表明腦灌注在PD中的重要性[35-37]。20-HETE具有促炎性，在內(nèi)皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí)會(huì)刺激NFκB 活化以及細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞因子的表達(dá)[38]。20-HETE/EET+DHET 的形成比率是炎癥狀態(tài)的潛在生物標(biāo)記[39]。SEET 等[40]研究發(fā)現(xiàn)在PD 的早期，血漿HETEs、F2-異前列腺素(F2-IsoPs)水平較對(duì)照組高；左旋多巴累積攝入量與血漿總HETE呈顯著負(fù)相關(guān)，與尿8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(DNA氧化損傷作用的生物標(biāo)志物)呈顯著負(fù)相關(guān)，結(jié)果提示抗PD 治療可能改變了這些血管介質(zhì)對(duì)PD 的影響。也有研究認(rèn)為ω-3PUFAs EPA 和DHA 在體外通過(guò)CYP4F3B 進(jìn)行ω-羥基化的底物，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了花生四烯酸向20-HETE的轉(zhuǎn)化，這種競(jìng)爭(zhēng)性抑制可能是ω-3PUFA抗炎作用的另一種機(jī)制[41]。

3 CYP450代謝途徑與抗PD藥物

目前PD治療主要是藥物對(duì)癥治療,包括擬多巴胺類(lèi)藥和抗膽堿藥，前者有左旋多巴，通過(guò)提高血液中左旋多巴濃度來(lái)促進(jìn)顱內(nèi)多巴胺合成。后者包括苯海索、東莨菪堿等，通過(guò)拮抗相對(duì)過(guò)高的膽堿能神經(jīng)功能起作用。另外還可以通過(guò)減少左旋多巴、多巴胺的降解來(lái)提高多巴胺遞質(zhì)水平，例如：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑、單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑。

3.1 CYP可能影響多巴胺合成 在人體中，酪氨酸或苯丙氨酸經(jīng)過(guò)羥化酶作用生成左旋多巴，左旋多巴經(jīng)過(guò)脫羧作用生成多巴胺。由于多巴胺不能通過(guò)血腦屏障，因此補(bǔ)充多巴胺前體物質(zhì)左旋多巴是提高腦內(nèi)多巴胺水平最常用而有效的方法。BROMEK等[42]首次證實(shí)了腦線粒體中的CYP2D 可以影響酪胺酸羥基化形成多巴胺的過(guò)程，并且通過(guò)使用CYP2D的抑制劑奎尼丁、抗CYP2D4 抗體來(lái)降低酪胺到多巴胺的羥基化作用直接驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

3.2 CYP 與COMT 抑制劑 COMT 抑制劑通過(guò)抑制左旋多巴在外周的代謝，使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定來(lái)增加其入腦量。宋秋霞等[43]研究帕金森病的基因遺傳時(shí)發(fā)現(xiàn)，COMT基因與不同CYP1 A1基因型作用可產(chǎn)生不同的結(jié)果，當(dāng)COMT G/G 基因型和CYP1A1 T/T 基因型作用時(shí)，PD 患病風(fēng)險(xiǎn)增加3.288倍；當(dāng)COMT G/G 基因型和CYP1A1 T/C 基因型作用則可使PD 患病風(fēng)險(xiǎn)降低24.5%；另外，COMT 基因存在G/A多態(tài)性，其中Val(G)的活性比Met(A)高3～4倍，不同活性的基因型對(duì)體內(nèi)DA 的代謝影響不同。BISHOP等[44]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)Val等位基因數(shù)量與DA降解速率呈正相關(guān)，而體內(nèi)Met 等位基因數(shù)量與DA 降解速率則相反。HONEA 等[45]發(fā)現(xiàn)攜帶COMT 基因Val 等位基因的患者，腦容積較其他型有明顯減少，提示COMT基因多態(tài)性對(duì)腦灰質(zhì)的影響可能與DA水平改變引起的神經(jīng)毒性有關(guān)。同時(shí)，臨床上使用COMT抑制劑治療帕金森病，能夠改善患者癥狀，提示COMT在PD的病理生理過(guò)程中可能發(fā)揮作用。

3.3 CYP與MAO-B抑制劑 單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)在單胺氧化酶(MAO)作用下氧化脫氨失活。人體內(nèi)含有MAO-A 和MAO-B 兩種單胺氧化酶，MAO-B 主要分布于顱內(nèi)及血小板中，顱內(nèi)MAO-B 通過(guò)阻止多巴胺降解來(lái)增加多巴胺濃度。隨著年齡增長(zhǎng)，MAO-B的含量不同程度增加。有研究表明在PD 患者腦內(nèi)，MAO-B 的活性比正常人高25%[46]。因此MAO-B 活性可能參與了PD 的發(fā)生、發(fā)展。雷沙吉蘭是一種MAO-B 抑制劑，臨床使用雷沙吉蘭治療可以增加腦內(nèi)多巴胺含量，以達(dá)到改善患者臨床癥狀的目的。藥理代謝動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明雷沙吉蘭主要經(jīng)肝臟CYP1A2 代謝，與CYP1A2 抑制劑合用時(shí)雷沙吉蘭曲線下面積可增加83%。環(huán)丙沙星是一種CYP1A2抑制劑，因此雷沙吉蘭與環(huán)丙沙星合用時(shí)可能會(huì)增加其血藥濃度，應(yīng)給予注意。

4 結(jié)語(yǔ)

CYP450 酶催化PUFA 生成多種代謝產(chǎn)物可影響PD的發(fā)病和預(yù)后。較低水平的14,15-EET、較高水平的20-HETE和sEH可能是PD患者病情進(jìn)展及不良預(yù)后的標(biāo)志。在飲食中較高水平的ω-3 PUFA攝入可以降低PD 風(fēng)險(xiǎn)。提高EETs 水平、使用sEH 抑制劑可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激、減少炎性物質(zhì)產(chǎn)生以及促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)等途徑起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。CYP450酶通過(guò)影響多巴胺的合成過(guò)程、基因的協(xié)調(diào)作用以影響PD 藥物的代謝過(guò)程對(duì)腦內(nèi)多巴胺水平具有一定的影響。然而，關(guān)于CYP450 途徑產(chǎn)生的其他小分子物質(zhì)比如DHETs、HETEs 結(jié)構(gòu)異構(gòu)體研究鮮少，待將來(lái)分離檢測(cè)技術(shù)更成熟后才能更好地揭示PUFA 經(jīng)CYP450途徑產(chǎn)物與PD的關(guān)系。目前，關(guān)于PUFA經(jīng)CYP450途徑的代謝產(chǎn)物與PD發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后仍處于初步研究階段，其具體的抗炎、抗氧化應(yīng)激等相互作用機(jī)制尚未明確。因此，PD 與PUFA 經(jīng)CYP450 代謝途徑的謎團(tuán)有待進(jìn)一步研究探索，為PD 的防治提供新的思路。