郭 健 鄭龍志 林 偉

莆田學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外一科，福建莆田 351100

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一, 在2012年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，胃癌的的發(fā)病率在所有的惡性腫瘤中居第5 位，死亡率居第3 位，而同期中國(guó)的胃癌發(fā)病例數(shù)占全球胃癌發(fā)病例數(shù)的42.6%，死亡例數(shù)占全球的45%，在全球眾多國(guó)家排名中，中國(guó)的胃癌發(fā)病率居第5 位，死亡率居第6 位[1]。在2015 年陳萬青等最新的癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告中，我國(guó)的胃癌新發(fā)病例約為67.9 萬例，死亡病例約為49.8萬例，其發(fā)病率和死亡率在我國(guó)的所有惡性腫瘤中皆高居第二位，中國(guó)是名副其實(shí)的胃癌大國(guó)[2]。而胃癌的預(yù)后又整體偏差，胃癌的預(yù)后同腫瘤的分期密切相關(guān)，但中國(guó)早期胃癌的診斷率仍低于10%，大多數(shù)胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，中國(guó)2003 ～2005年胃癌人群的5 年相對(duì)生存率為27.4%，遠(yuǎn)低于韓國(guó)57.9% 和日本54% 的水平，所以胃癌是我國(guó)癌癥防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 胃癌流行病學(xué)及晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移現(xiàn)狀

以手術(shù)為中心的綜合治療是目前胃癌的主要治療手段，但晚期胃癌的患者卻往往失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。晚期胃癌是指初始預(yù)估不可切除或者術(shù)后再次復(fù)發(fā)的胃癌，常并有腹腔廣泛轉(zhuǎn)移或者術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)。腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和微小癌灶是導(dǎo)致胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及腹腔種植轉(zhuǎn)移的主要原因，“種子- 土壤”學(xué)說可能是其發(fā)生的主要機(jī)制[3]。在初診胃癌患者中，大約14% 伴有腹膜轉(zhuǎn)移，而在晚期胃癌患者中腹膜轉(zhuǎn)移比例高達(dá)39%～43%，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中更高達(dá)45%[4]，國(guó)外Yoo 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為21.8 個(gè)月，其中腹膜復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移最為常見（約占45.9%）。胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因是術(shù)前或術(shù)中癌細(xì)胞脫落入腹腔，而腹腔又因手術(shù)的機(jī)械性干擾，破壞了腹腔原有的解剖結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致了癌細(xì)胞的種植和增殖。癌細(xì)胞脫落入腹腔內(nèi)的途徑可能有：（1）癌細(xì)胞浸潤(rùn)出胃的臟層腹膜，直接脫落種植于腹腔，如胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的Krukenburg 瘤；（2）在手術(shù)中淋巴管及血管內(nèi)的癌細(xì)胞可能會(huì)通過淋巴回流及血液回流入腹腔，導(dǎo)致了腹膜轉(zhuǎn)移[6]。胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后極差，中位生存時(shí)間大約只有4 ～6 個(gè)月，腹膜轉(zhuǎn)移常伴有大量的惡性腹水，并發(fā)腹脹、腹痛、納差及胃腸功能紊亂等各種癥狀，大量惡性腹水的患者中位生存期只有2 ～3 個(gè)月，它嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存期[7]。所以治療胃癌晚期腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌診治中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，而化療則成為了唯一手段。但由于腹膜- 血漿屏障[8]的存在，常規(guī)的靜脈路化療藥物在腹腔內(nèi)濃度往往較低，無法達(dá)到有效的藥用濃度，因而全身的靜脈化療方案對(duì)胃癌晚期惡性腹水的療效欠佳。

2 腹腔灌注化療的現(xiàn)狀

腹膜- 血漿屏障是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)膜間皮細(xì)胞、血管內(nèi)成分、間質(zhì)組織和腹腔內(nèi)液體組成的半透膜，它限制了藥物從腹腔吸收到血液中[8]。溶質(zhì)和水可以通過腹膜- 血漿屏障，但化療藥物則難以通過。國(guó)內(nèi)外的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，因?yàn)楦鼓さ臐B透性比血漿的清除率更低，在進(jìn)行腹腔灌注化療藥物后，腹膜腔內(nèi)的藥物濃度會(huì)比外周血中的顯著升高[9]。

腹腔灌注化療在臨床上已應(yīng)用10 余年，它可以讓腹腔內(nèi)高濃度的細(xì)胞毒藥物和散在腫瘤組織及游離的腫瘤細(xì)胞充分接觸，從而殺滅微小轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，控制癌性腹水，緩解腹脹腹痛等癥狀。腹腔灌注化療的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于藥物持續(xù)作用時(shí)間久，因化療藥物透過腹膜血漿屏障緩慢，故藥物清除速度較慢，同時(shí)腹腔灌注的化療藥物是經(jīng)門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝，有利于殺滅門靜脈系統(tǒng)及肝內(nèi)的癌細(xì)胞，防治肝轉(zhuǎn)移[10]。日本的Canbay 等[11]研究表明對(duì)于漿膜受侵的進(jìn)展期胃癌，術(shù)前腹腔化療可有效防治腹膜轉(zhuǎn)移。腹腔化療目前多采取溫?zé)帷⒌蜐B的循環(huán)灌注化療方案，在國(guó)內(nèi)外胃癌術(shù)后腹腔灌注化療已作為常規(guī)項(xiàng)目推廣。

3 紫杉醇在晚期胃癌腹腔化療中的應(yīng)用

近年來國(guó)內(nèi)外正逐步開始研究紫杉醇腹腔灌注化療對(duì)晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的作用。紫杉醇作為一種新型的抗癌藥物，具有廣泛的抗癌活性，它最早是由Wanid 等于1971 年從紅豆杉的樹皮中提取而來[12]。研究表明[13]紫杉醇具有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）樣作用，使免疫細(xì)胞對(duì)脂多糖產(chǎn)生低應(yīng)答，通過免疫調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時(shí)紫杉醇可作用于細(xì)胞凋亡受體途徑的Fas /FasL通路，能夠反向調(diào)節(jié)核因子KappaB 的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。因此，認(rèn)為紫杉醇是通過多種途徑共同發(fā)揮抗腫瘤作用的，試驗(yàn)研究表明其對(duì)順鉑、阿霉素耐藥的腫瘤細(xì)胞也有效果。

紫杉醇最早用于卵巢癌的治療，后逐漸應(yīng)用于乳腺癌，目前臨床上廣泛用于治療胃癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、前列腺癌、子宮頸癌等惡性腫瘤[15]。用紫杉醇單藥治療晚期胃癌的單藥有效率為17% ～23%，聯(lián)合用藥有效率為26% ～68%，并且紫杉醇能夠明顯的緩解晚期胃癌患者疼痛的癥狀[16]。目前以紫杉醇為主的聯(lián)合化療方案在晚期胃癌的化療中應(yīng)用越來越廣泛，包括紫杉醇單藥、紫杉醇 + 卡鉑、紫杉醇 +5- 氟尿嘧啶（5-Fu）、紫杉醇+ 卡培他濱或替吉奧已得到中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南（2019）的正式推薦。同時(shí)因?yàn)樽仙即紴檩^難滲入血管的大分子藥物，其在腹腔內(nèi)吸收較慢，并且紫杉醇具有較強(qiáng)的抗增殖活性，腹腔內(nèi)灌注較少引起腹腔內(nèi)的化學(xué)性粘連，可以反復(fù)多次行腹腔內(nèi)灌注，所以紫杉醇在腹腔灌注化療中有較好的療效。目前腹腔灌注紫杉醇在晚期卵巢癌的治療中已被證實(shí)有良好的效果，在美國(guó)已被推薦為一線的化療方案，并被列入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中。Markman 等[17]的研究已證實(shí)，紫杉醇分子量大，腹腔內(nèi)給藥后可以延緩腹膜的吸收，延長(zhǎng)局部作用時(shí)間，對(duì)存在微小殘留灶的腹腔惡性腫瘤患者在局部治療上具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)。紫杉醇腹腔灌注化療克服了腹膜- 血漿屏障，顯著地提高了局部藥物濃度，能夠直接作用于腫瘤組織。多項(xiàng)研究[18-19]也表明紫杉醇腹腔灌注化療因其局部較高的藥物濃度等優(yōu)點(diǎn)，能顯著地抑制胃癌晚期癌性腹水并控制其局部復(fù)發(fā)，并且對(duì)患者的全身不良反應(yīng)較小，是種安全可靠的治療手段。隨著近年來腹腔熱灌注化療（HIPEC）的興起，腹腔熱灌注紫杉醇化療在卵巢癌、胃癌等腫瘤中的應(yīng)用也逐漸增多，腹腔熱灌注紫杉醇可以明顯地控制腹水、甚至消滅肉眼可見的轉(zhuǎn)移病灶，延長(zhǎng)患者總體生存期，但因?yàn)楦骨粺峁嘧⒒熜桀A(yù)先行全麻手術(shù)下腹腔置管，并需要專門的熱灌注設(shè)備及多次熱灌注治療，對(duì)患者也造成了較大的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前在國(guó)內(nèi)還并不是十分的普及。

4 替吉奧在胃癌化療中的應(yīng)用

替吉奧（S-1）為一種口服的氟尿嘧啶類藥物，最早由日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)，于1999年3 月上市[20]。替吉奧是以替加氟為主體，因其成分中含有吉美嘧啶，可抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD）對(duì)5- 氟尿嘧啶（5-Fu）的降解，可延長(zhǎng)5-Fu 的藥效時(shí)間，同時(shí)替吉奧還含有奧替拉西鉀，它阻斷了5-Fu 的磷酸化，減少了藥物的消化道反應(yīng)。替加氟是5-FU 的前藥，當(dāng)替加氟進(jìn)入人體后，可在肝臟CYP2A6 酶系的作用下轉(zhuǎn)換為5-Fu。在日本最新的第15 版胃癌處理規(guī)約和第5 版胃癌治療指南中，替吉奧的單藥治療已被列為一種標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，在諸如ACTSGC 等多個(gè)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中，替吉奧單藥治療晚期胃癌的總有效率可達(dá)44.6%，甚至可以達(dá)到靜脈聯(lián)合化療的效果[21]。但因?yàn)闁|西方人群對(duì)S-1 耐受性不同等原因，替吉奧還未寫入美國(guó)的NCCN 的指南，但它已被寫入中國(guó)CSCO的胃癌診療指南，在胃癌的術(shù)后輔助化療方案中，替吉奧單藥同XELOX 一起并列為1A 類的推薦。Mori 等[22]的研究表明，替吉奧在腫瘤中的藥物濃度是5-Fu 4 倍，而在腹腔中更高達(dá)5.5 倍，故而替吉奧針對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移具有一定的療效，文獻(xiàn)研究[21，23]也分別證實(shí)了替吉奧可明顯改善胃癌患者腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽(yáng)性的預(yù)后，并可以顯著降低Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。

5 腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中的應(yīng)用

在以往的研究中，已經(jīng)證實(shí)了靜脈用紫杉醇聯(lián)合口服的替吉奧對(duì)中晚期胃癌的確切療效，日本及韓國(guó)多中心的臨床研究數(shù)據(jù)表明：紫杉醇聯(lián)用替吉奧在一線治療進(jìn)展期胃癌患者中，總的緩解率約40% ～65%，總體中位生存時(shí)間可達(dá)11.7 ～13.5 個(gè)月，在腫瘤控制、無疾病進(jìn)展生存期、總生存期及生存率方面均較單藥紫杉醇或者單藥替吉奧更有優(yōu)勢(shì)[24]。隨著聯(lián)合方案的推廣，逐漸有醫(yī)生開始嘗試用腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合口服替吉奧來治療晚期胃癌，部分患者在經(jīng)聯(lián)合方案化療后，腹腔轉(zhuǎn)移病灶可以完全消失，最終再行D2 站淋巴結(jié)清掃的胃癌根治性切除，并獲得了較好的預(yù)后。日本的Ishigami 團(tuán)隊(duì)較早開始選用腹腔+靜脈紫杉醇聯(lián)合口服替吉奧來治療晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，并進(jìn)行了多個(gè)臨床試驗(yàn)研究。首先Ishigami 等選取了9 例胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行了Ⅰ期的紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)研究[25]，分別在第1 天和第8 天靜脈和腹腔注射紫杉醇，腹腔內(nèi)初始劑量為20mg/m2，并逐漸增加至30mg/m2或40mg/m2。S-1 以 80mg/（m2·d）的統(tǒng)一劑量連續(xù)用藥14d，然后休息7d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者最大耐受劑量（MTD）測(cè)定為30mg/m2，最終推薦劑量（RD）被確定為20mg/m2。其中腹腔和血清紫杉醇的濃度分別維持72h 和48h 以上。隨后他們又納入40 例胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者[26]，其中包括了21 例初始發(fā)現(xiàn)胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者、13例胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移還有6 例只有腹膜細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性的患者，在第1 天和第8 天，分別予以50mg/m2紫杉醇靜脈注射和20mg/m2紫杉醇腹腔注射。S-1 連續(xù) 14d 以 80mg/（m2·d）劑量給藥，休息7d。最終1 年的OS 率為78%。2 年的 OS 率為 46%，中位生存時(shí)間（MST）為22.5 個(gè)月。18 個(gè)存在目標(biāo)病灶的患者的總有效率為56%。21 例（62%）患者中有13 例惡性腹水消失或減少。之后在首個(gè)專門針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究PHOENIXGC 中[27]，Ishigami 等將 183 例還未接受或只接受短期（2 個(gè)月）化療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分配至IP 組（腹腔內(nèi)和靜脈注射紫杉醇+S-1 口服化療）和 SP 組（順鉑加 S-1 口服化療），結(jié)果顯示IP 組和SP 組患者的中位OS 分別為17.7和15.2 個(gè)月。研究結(jié)果提示腹水量是影響預(yù)后的重要因素。IP 組中39% 的患者在接受治療后腹水消失。將基線腹水因素進(jìn)行校正后顯示，IP組患者的生存獲益顯著（17.7 個(gè)月︰ 14.3 個(gè)月，P=0.023），特別是在中量腹水（腹水位于盆腔以上）的患者中，兩組的差異明顯（13.0 個(gè)月︰ 6.8個(gè)月），因此腹腔內(nèi)灌注紫杉醇治療晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移有明確的臨床療效。

日本的Yamaguchi 團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了類似的臨床試驗(yàn)[28]，他們選取了35 例肉眼可見的晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者，給予每周腹腔內(nèi)注射及靜脈注射紫杉醇聯(lián)合口服替吉奧的方案，研究發(fā)現(xiàn)1 年OS率為77.1%。7 例有目標(biāo)病灶的患者的總有效率為71%。22 例（68%）患者中有15 例惡性腹水消失或減少。而Shinkai 的團(tuán)隊(duì)則進(jìn)行單次腹腔注射紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[29]，研究紫杉醇、順鉑、S-1（PCS）聯(lián)合化療治療晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效。在17 例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中，總有效率為70.5%（12/17），11 例患者經(jīng)化療證實(shí)腹膜轉(zhuǎn)移消失，最終，這11 名患者接受了胃癌根治手術(shù)。整個(gè)試驗(yàn)組的1 年OS 發(fā)生率為82.4%，中位生存時(shí)間為23.9 個(gè)月。另外一個(gè)Pengd 的研究團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了一個(gè)腹腔灌注紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[30]，招募37例胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者，治療完成率為67.6%，目標(biāo)病灶14 例；其中10 例出現(xiàn)部分反應(yīng)（71.4%），3 例病情穩(wěn)定（21.4%），1 例病情進(jìn)展（7.2%）。有效率為71.4%（10/14），所有患者均行包含D2 站淋巴結(jié)清掃的胃癌根治術(shù)。3 年和5 年的OS 分別為78.0% 和74.9%。Imano 的研究團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了一個(gè)全身系統(tǒng)化療后序貫單獨(dú)腹腔灌注紫杉醇化療的Ⅱ期臨床研究[31]，選取了35 例晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者。所有患者均經(jīng)腹腔鏡分期確認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移，予以腹腔灌注紫杉醇+ 口服替吉奧及靜脈紫杉醇的化療方案，最后試驗(yàn)中對(duì)22 例患者進(jìn)行包含D2 站淋巴結(jié)清掃的胃癌根治術(shù)。整組患者中位生存期為21.3 個(gè)月，其中手術(shù)后的中位生存期為29.8 個(gè)月?；煹目傮w反應(yīng)率為65.7%。總體的1、2、5 年總體存活率分別為 68.6%、45.7% 和 13.7%。在接受手術(shù)的患者中，1、2、5 年 OS 利率為 77.3%、63.6% 和21.8%，獲得了較好的預(yù)后。因此在2019版的中國(guó)CSCO 胃癌診療指南中，也提到了在胃癌晚期合并惡性腹水的患者中，進(jìn)行紫杉醇的腹腔灌注化療，可以有效減少腹水量，改善患者生存并顯著提高晚期的生活質(zhì)量。

6 討論

腹膜轉(zhuǎn)移是影響晚期胃癌患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間的主要因素，既往的研究已證實(shí)紫杉醇和替吉奧在晚期胃癌的治療中有確切的治療效果，近幾年國(guó)內(nèi)外尤其是日本更有大量的臨床試驗(yàn)研究表明，腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合替吉奧口服化療對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移有明確的效果，并且副作用比較小，是安全、可行并有效的，隨著此類其他臨床試驗(yàn)的開展，相信腹腔灌注紫杉醇和替吉奧聯(lián)合化療在晚期胃癌的治療中將會(huì)有更大的運(yùn)用前景。