陳子龍 周鳳坤

南寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣西南寧 530022

抗血小板藥物被認(rèn)為是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）二級(jí)預(yù)防的“三大基石”之一，國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)指南及共識(shí)均一致肯定了抗血小板聚集治療在缺血性卒中的重要地位及意義。但抗血小板藥物亦是一把“雙刃劍”，在降低AIS 發(fā)生及復(fù)發(fā)率的同時(shí)，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)或藥物抵抗。阿司匹林、氯吡格雷是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，其療效及安全性已得到肯定[1]，但仍未能滿(mǎn)足臨床需要。研究發(fā)現(xiàn)，約有5% ～60% 使用阿司匹林的患者由于存在“阿司匹林抵抗”，不能有效抑制血小板聚集，使服藥5 年內(nèi)血栓性事件復(fù)發(fā)率增高[2]。而氯吡格雷口服后一般數(shù)小時(shí)起效，不能滿(mǎn)足急診介入治療對(duì)血小板的即刻快速抑制的需求；同時(shí)由于“氯吡格雷抵抗”，使得抗血小板聚集療效降低或無(wú)[3]。此外，阿司匹林或氯吡格雷導(dǎo)致的出血并發(fā)癥（尤其在老年患者中）受到日益重視。故理想的抗血小板聚集藥物應(yīng)具有起效快、反應(yīng)好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。

替羅非班是糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中應(yīng)用的療效及安全性已得到證實(shí)[4]，但其在A(yíng)IS 中的應(yīng)用仍處于研究和探索階段。故筆者將替羅非班在A(yíng)IS 中的作用做一綜述。

1 替羅非班的藥理作用機(jī)制

替羅非班是一種高效、可逆的新型非肽類(lèi)糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，主要通過(guò)阻止纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體的結(jié)合，進(jìn)而阻止血小板的聚集和交聯(lián)作用[4]。替羅非班具有分子量小（440.597），半衰期短（1.4 ～ 1.8h），起效快（靜脈給藥5min 后起效），撤藥后4h 左右血小板功能迅速恢復(fù)等特點(diǎn)，因此替羅非班可安全、有效地抑制血小板聚集。

2 替羅非班在A(yíng)IS中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前替羅非班的說(shuō)明書(shū)并未提及替羅非班在A(yíng)IS 中的治療作用，但國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者仍就替羅非班在A(yíng)IS 中的臨床應(yīng)用做了大量的研究，2019 年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)對(duì)替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用給予了肯定意見(jiàn)。

一項(xiàng)納入17 項(xiàng)研究共2914 名AIS 患者的Meta 分析[5]結(jié)果表明，替羅非班并不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率；但明顯增加了致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；亞組分析顯示靜脈使用替羅非班是安全的，但動(dòng)脈注射替羅非班與增加致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；替羅非班未能改善神經(jīng)功能缺損狀況。提示替羅非班在靜脈治療中是安全的，是治療AIS 的潛在選擇。

2.1 替羅非班在進(jìn)展性卒中的應(yīng)用

替羅非班最初被應(yīng)用于進(jìn)展性卒中。進(jìn)展性卒中神經(jīng)功能惡化迅速，但多超出了溶栓時(shí)間窗，沒(méi)有有效的治療方法[6]，因此進(jìn)展性卒中的治療一直是個(gè)難題。Junghans 等[7]對(duì)18 名進(jìn)展性卒中患者靜脈使用替羅非班 [0.4μg/（kg·min），30min 后0.1μg/（kg·min），最少 24h]，以 17 例 AIS 患者為對(duì)照組，結(jié)果顯示兩組患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后無(wú)差異，提示替羅非班在進(jìn)展性卒中的應(yīng)用是安全的。Philipps 等[8]的一項(xiàng)研究納入了35 例進(jìn)展性卒中患者，其中14 例為大動(dòng)脈閉塞型，21 例為小血管閉塞型，所有的患者均予以替羅非班治療，結(jié)果顯示替羅非班在進(jìn)展性卒中患者中具有良好的耐受性，并無(wú)嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生。但只有在小血管閉塞的患者中NIHSS 評(píng)分得到明顯改善，提示替羅非班在進(jìn)展性卒中中的治療效果與卒中分型有關(guān)。

一項(xiàng) Meta 分析[9]納入 12 項(xiàng)研究（共 930 例患者），對(duì)鹽酸替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床有效性和藥物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明鹽酸替羅非班在改善進(jìn)展性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損方面療效優(yōu)于對(duì)照組，而在改善非進(jìn)展性卒中患者神經(jīng)功能缺損方面其療效與對(duì)照組相比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在藥物安全性方面還需進(jìn)一步研究觀(guān)察。

2.2 替羅非班在短暫性腦缺血中的應(yīng)用

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）如未能及時(shí)獲得有效治療，約有1/3 患者可能發(fā)展成為腦梗死。指南推薦予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但需密切觀(guān)察出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。

劉志強(qiáng)等[10]比較了兩種抗血小板方案治療反復(fù)TIA 的療效，治療組予以靜脈使用替羅非班24h 后，繼續(xù)予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；對(duì)照組予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，比較兩組患者治療后TIA 復(fù)發(fā)的次數(shù)及治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，治療組3d 及7d 內(nèi)TIA 的復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少（2.73±0.12） vs. （3.01±0.17），P=0.001；（4.26±0.31） vs. （5.14±0.25），P=0.001；不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（6.67% vs. 22.22%）；腦梗死的發(fā)生率明顯下降（11.11% vs. 28.89%）。提示在反復(fù)TIA 治療中應(yīng)用替羅非班抗血小板，療效優(yōu)于傳統(tǒng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，且安全性良好。

Junghans 等[11]的一項(xiàng)自身對(duì)照臨床研究，納入了24 例有連續(xù)癥狀的患者（TIA 或一過(guò)性黑矇），通過(guò)TCD 檢測(cè)可見(jiàn)有活躍的微栓子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈使用替羅非班后微栓子數(shù)量明顯減少，中位數(shù)由38（范圍9 ～324）降至0。此外，這種抑制是可逆的，終止替羅非班的使用后，微栓子數(shù)量明顯增加（中位數(shù)為13.5，范圍0 ～35）。提示替羅非班可抑制急性血栓形成和減少微栓子數(shù)量，尤其在反復(fù)發(fā)作的 TIA 中。

以上研究表明替羅非班可能能夠更好控制TIA的發(fā)作，但均為單中心小樣本的研究，故替羅非班在TIA 中應(yīng)用的安全性及有效性還需多中心大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 替羅非班在靜脈溶栓中的應(yīng)用

靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是目前國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的AIS 最為有效的治療手段。即便如此，rt-PA 的血管再通率在46% 左右，大約14% ～34% 的患者會(huì)出現(xiàn)再閉塞[12]，早期可能有73% 的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化[13]。血管再閉塞的原因可能與血管內(nèi)皮損傷、rt-PA激活血小板聚集有關(guān)[12]。理論上早期使用抗血小板聚集藥物可能減少血管再閉塞的發(fā)生。但ARTIS（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke）研究顯示，使用rt-PA 后立即靜脈應(yīng)用阿司匹林并不能改善3 月后的神經(jīng)功能缺損，相反會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此指南推薦在溶栓后24h 應(yīng)用抗血小板聚集藥物[1]。近年來(lái)已有多項(xiàng)臨床研究表明替羅非班在rt-PA 后應(yīng)用，可以改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。

Seitz 等[15-19]對(duì)替羅非班聯(lián)合 rt-PA 在 AIS 中的應(yīng)用進(jìn)行了一系列臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合rt-PA 使用，可改善腦血管再通，減少缺血病灶體積[16，18]，改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀[15，17，19]，沒(méi)有增加溶栓后的腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[18-19]，提示替羅非班聯(lián)合rt-PA 在A(yíng)IS 的治療中是安全有效的。

Li 等[20]對(duì)替羅非班聯(lián)合rt-PA 的安全性及有效性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，與單純使用rt-PA組相比，替羅非班聯(lián)合rt-PA 組患者24h 內(nèi)血管再閉塞率降低（2.4% vs. 22.0%，P=0.025）；7d 時(shí)，NIHSS 評(píng)分中位數(shù)明顯降低（1 vs. 6，P=0.002）；3月時(shí)mRS 評(píng)分≤1 的比例明顯增高（70.7% vs.46.2%，P=0.026）。癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血率及死亡率兩組患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示與單純使用rt-PA 相比，聯(lián)合使用替羅非班是安全有效的。

2.4 替羅非班在血管內(nèi)介入治療中的應(yīng)用

血管內(nèi)介入治療是急性缺血性腦卒中重要的診療手段之一，但術(shù)中、術(shù)后血管再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)22% ～34%[21]。替羅非班可以阻斷血小板聚集的通路及隨后的血栓形成，現(xiàn)已被應(yīng)用于一系列血管內(nèi)介入治療的臨床研究中。

有研究人員推測(cè)，在血管內(nèi)治療前預(yù)防性使用替羅非班，可能起到預(yù)防血管再閉塞作用。Ernst 等[22]回顧性分析了120 例經(jīng)DSA 證實(shí)的急性椎基底動(dòng)脈閉塞患者，這些患者在行血管內(nèi)介入治療前予以了靜脈注射糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，其中37 例為替羅非班，93 例為阿昔單抗。結(jié)果在應(yīng)用替羅非班的患者中，43% 的患者臨床預(yù)后良好（mRS 0 ～ 3），27% 的患者死亡，9% 的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。提示對(duì)于椎基底動(dòng)脈閉塞的血管內(nèi)治療前靜脈使用替羅非班可能更加有效。

此外，替羅非班也常作為血管內(nèi)介入治療后血管再通失敗的補(bǔ)救措施。Kang 等[23]對(duì)132 例血管再閉塞的患者進(jìn)行再次機(jī)械取栓術(shù)輔以動(dòng)脈注射小劑量替羅非班，結(jié)果85.7% 的再閉塞患者溶栓成功，2/3 患者血管再通，所有的病例均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。Seo 等[24]回顧性分析了18 例機(jī)械取栓失敗的患者，繼予以支架置入或血栓抽吸術(shù)及動(dòng)脈注射替羅非班。結(jié)果顯示17 例患者（94.4%）成功獲得了血管再通（TICI 分級(jí)2b 級(jí)和3 級(jí)）；圍手術(shù)期并發(fā)癥5 例：栓塞遠(yuǎn)端移位5 例，血管穿孔1 例；3 例患者死亡；9 例患者（50%）3 月后預(yù)后良好（mRS ＜2）。以上研究提示血管內(nèi)介入治療后出現(xiàn)血管再閉塞的患者，補(bǔ)救性給予替羅非班可增加血管再通。

但也有研究得出不同結(jié)論。一項(xiàng)Meta 分析顯示，在急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓術(shù)中使用替羅非班并沒(méi)有顯著增加血管再通率和術(shù)后3 個(gè)月良好預(yù)后率，顱內(nèi)出血并發(fā)癥也無(wú)明顯差異[25]。

3 總結(jié)

替羅非班因其半衰期短、起效快、有效抑制血小板聚集但撤藥后血小板功能迅速恢復(fù)的藥理特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征，在A(yíng)IS中的應(yīng)用也備受關(guān)注。 但現(xiàn)階段替羅非班在A(yíng)IS 治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，其有效性及安全性有待進(jìn)一步多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)。