覃小珊 張彩靈 黃贊松

1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西百色 533000； 2. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000； 3. 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西百色 533000

腫瘤是影響人們健康的重大疾病，已成為一個(gè)嚴(yán)峻的公共健康問題。常見的消化道腫瘤包括食 管 癌（esophageal carcinoma，EC）、胃 癌（gastric cancer，GC）、結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）、肝癌、胰腺癌（pancreatic cancer，PC）等，消化道腫瘤在2018 年全球10 大常見癌癥中占據(jù)4 席[1]，同時(shí)，上述常見的種類在我國(guó)排名前10 位的惡性腫瘤發(fā)病及死亡人數(shù)中也占有極大比重，癌癥負(fù)擔(dān)更呈逐年上升趨勢(shì)[2]。原癌基因V-ets 屬于從禽類白血病分離出的逆轉(zhuǎn)錄病毒E26 中轉(zhuǎn)化融合蛋白的一部分，ETS 的名稱來源于E26 特異性轉(zhuǎn)化序列[3]。ETS（E26 transformation-specific sequence）轉(zhuǎn)錄因子家族的主要生理作用包括調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等[4]，它形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)控著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管形成，多項(xiàng)研究表明ETS 家族成員 ETS1 能影響腫瘤的血管生成，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用[5]。這個(gè)家族在實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)異常活躍，ETS 轉(zhuǎn)錄因子功能失調(diào)導(dǎo)致多種靶基因表達(dá)發(fā)生變化而誘發(fā)腫瘤及介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展，主要通過作用癌細(xì)胞自我更新及生存、調(diào)控DNA 修復(fù)及基因組穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)新陳代謝及腫瘤微環(huán)境等機(jī)制參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段[6]。研究表明，ETS 轉(zhuǎn)錄因子可以通過多種分子調(diào)控機(jī)制介導(dǎo) EC[7]、GC[8]、CRC[9]、肝癌[10]、PC[11]的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。因此，加強(qiáng)對(duì)ETS 家族的進(jìn)一步研究，對(duì)腫瘤的基礎(chǔ)研究與臨床治療具有理論指導(dǎo)意義。本研究就ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族在不同系統(tǒng)中的作用及對(duì)消化道腫瘤的影響相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 ETS轉(zhuǎn)錄因子家族與主要功能

1.1 ETS轉(zhuǎn)錄因子家族與結(jié)構(gòu)

ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族是最大的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族之一，其由原癌基因V-ets 編碼，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了30多個(gè)家族成員，在人類中，目前發(fā)現(xiàn)28 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子屬于這個(gè)家族。這個(gè)家族因體外衍生結(jié)合位點(diǎn)的差異分為4 個(gè)不同類別（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類）。它們的共同特征是都包含一個(gè)由85 個(gè)氨基酸構(gòu)成高度保守的DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，稱為ETS 結(jié)構(gòu)域，多數(shù)位于其C 端區(qū)域，由3 個(gè)α- 螺旋和4 個(gè)β- 折疊按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4 的順序排列形成翼狀螺旋 - 轉(zhuǎn)角 - 螺旋（winged helix-turn-helix，wHTH）的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并且能夠特異性識(shí)別并結(jié)合富含嘌呤的5′ -GGAA/T-3′基序來調(diào)節(jié)多種病毒和細(xì)胞的基因表達(dá)。根據(jù)ETS 結(jié)構(gòu)域的同源性將它們劃分為 12 個(gè)亞家族：ETS、ERG、PEA3、ETV2、TCF、GABP（GABPA）、ERF、ELF、TEL、ESE、SPI、PDEF（SPDEF）。在ETS 轉(zhuǎn)錄因子部分子集的N端區(qū)域還存在著第2 個(gè)保守結(jié)構(gòu)域，稱為PNT 結(jié)構(gòu)域，它包含了大概65 ～ 80 個(gè)氨基酸，由4 個(gè)α-螺旋和1 個(gè)短的α- 或310-螺旋組成。ETS 結(jié)構(gòu)域、PNT 結(jié)構(gòu)域、GABPA 中特有的 OST 域、TCF 中獨(dú)有的B 盒區(qū)域等因與特定序列結(jié)合而具有獨(dú)特的生化特性，由差異結(jié)合特定的DNA 位點(diǎn)所形成的不同ETS蛋白以多種方式調(diào)節(jié)著不同的生物學(xué)過程[6，12-13]。

1.2 主要生理功能

在哺乳動(dòng)物中，ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族在造血組織、大腦、乳腺、骨骼、肺、肝臟等組織廣泛存在，調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、多種細(xì)胞功能（生長(zhǎng)、凋亡、分化、致癌性）等生物學(xué)功能[13-14]。大量研究證實(shí)，這個(gè)龐大的轉(zhuǎn)錄因子家族涉及機(jī)體不同系統(tǒng)生理及病理的調(diào)節(jié)。

1.2.1 造血系統(tǒng) 胚胎發(fā)育成功的前提條件是建立血管系統(tǒng)并進(jìn)行有效地造血。ETV2 對(duì)于血管生成細(xì)胞是必需的，Zhao 等[15]在小鼠胚胎干細(xì)胞源性血管生成祖細(xì)胞發(fā)育途徑的研究中發(fā)現(xiàn)，血管生成的開始不僅依賴ETV2 的表達(dá)，而且VEGFFLK1 信號(hào)通過促進(jìn)ETV2 閾值表達(dá)發(fā)揮指導(dǎo)作用。而當(dāng)細(xì)胞從早期造血內(nèi)皮細(xì)胞向造血祖細(xì)胞分化時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子RUNX1 與ETS 轉(zhuǎn)錄因子FLI1 形成的復(fù)合物便從ETS/GATA 基序移向RUNX/ETS 基序以重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和啟動(dòng)mRNA 合成[16]。ETS1 是血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）激活的主要調(diào)控因子之一，Chen 等[17]研究證實(shí)VEGF 通過增加ETS1 NT 結(jié)構(gòu)域乙?；M(jìn)而增強(qiáng)ETS1 與含溴結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)4 的相互作用調(diào)節(jié)ECs 轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。ETS轉(zhuǎn)錄因子參與的血管生成不僅促進(jìn)器官生長(zhǎng)，也對(duì)組織損傷修復(fù)，甚至腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要。Park 等[18]研究發(fā)現(xiàn)缺乏內(nèi)皮ETV2 的小鼠在對(duì)眼外傷、肢體缺血性損傷等反應(yīng)中顯示出新生血管受損，但給予ETV2 慢病毒干預(yù)后的局部缺血組織中VEGF、Flk1、Flt1 等血管生成基因表達(dá)上調(diào)，反而改善組織血液灌注以及增強(qiáng)血管形成。人CRC 中過表達(dá)的ETV5 通過上調(diào)血小板源性生長(zhǎng)因子BB 轉(zhuǎn)錄進(jìn)而激活CRC 的血管生成[19]。上述事實(shí)證明ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族在調(diào)節(jié)機(jī)體早期血管發(fā)育、血管穩(wěn)態(tài)、生理及病理性血管生成中扮演重要角色。

1.2.2 免疫系統(tǒng) 許多證據(jù)表明ETS1、ETS2、GABP、FLI1、ELF1、ELF4、ESE1、PU.1、SPIB 等ETS 轉(zhuǎn)錄因子參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[20]。淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要部分。Yu 等[21]在斑馬魚研究中結(jié)合遺傳學(xué)和時(shí)空分辨率命運(yùn)映射方法證實(shí)PU.1 和SPIB 形成的獨(dú)特遺傳網(wǎng)絡(luò)調(diào)控不同來源的巨噬細(xì)胞發(fā)育。ETS 轉(zhuǎn)錄因子ELK4 是SRF 轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)ERK 調(diào)節(jié)輔助因子，Maurice等[22]研究發(fā)現(xiàn)通過ELK4 進(jìn)行的低水平ERK 信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)先天性αβCD8+T 細(xì)胞分化。另一方面，T 細(xì)胞中GABP 的缺乏促使細(xì)胞代謝和氧化還原過程失衡，反之，它的存在不僅促進(jìn)天然T 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)及增殖，還有助于抗原特異性T 細(xì)胞的克隆擴(kuò)增[23]。然而，ETV6 的缺失不會(huì)影響體內(nèi)外常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）子集cDC1 的細(xì)胞因子產(chǎn)生能力，但ETV6 在DC 中的表達(dá)卻促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞交叉啟動(dòng)和腫瘤特異性反應(yīng)[24]。所以，ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族不但參與機(jī)體的天然免疫，而且還調(diào)控機(jī)體的獲得性免疫，使機(jī)體免于細(xì)菌、疾病等攻擊，并在某些條件下有利于對(duì)腫瘤細(xì)胞的及時(shí)識(shí)別和清除。

1.2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng) ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族廣泛分布在哺乳動(dòng)物的垂體、甲狀腺、乳腺、胰腺等內(nèi)分泌器官并發(fā)揮其重要的病理生理調(diào)控作用[25]。Suriben等[26]在缺乏泛素連接酶COP1 的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)胰腺β 細(xì)胞中3 個(gè)PEA3 家族成員ETV1、ETV4、ETV5 負(fù)調(diào)控胰島素分泌以維持血糖正常。但另一項(xiàng)研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）中ELF3 的過表達(dá)是由激活的促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，Erk）途徑誘導(dǎo)，而 ELF3 可能通過B-Raf 原癌基因突變的PTC 中HER/ErbB受體家族的轉(zhuǎn)錄上調(diào)又進(jìn)一步激活MAPK/Erk 途徑，ELF3 與MAPK 通路形成正反饋回路最終導(dǎo)致PTC 的進(jìn)展[27]。不同ETS 轉(zhuǎn)錄因子的正負(fù)調(diào)節(jié)都可能導(dǎo)致疾病預(yù)后不同，但即使是同一成員表達(dá)相同仍可能導(dǎo)致不同內(nèi)分泌器官腫瘤的不同結(jié)局。比如ELF5 通過干擾人卵巢癌SKOV3 細(xì)胞的細(xì)胞周期并促進(jìn)人卵巢癌SKOV3 細(xì)胞凋亡從而抑制其生長(zhǎng)[28]，但它的表達(dá)增加可能驅(qū)動(dòng)內(nèi)分泌抗性導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌治療的失敗[29]。

2 ETS轉(zhuǎn)錄因子家族對(duì)消化道腫瘤的影響

大多數(shù)ETS 轉(zhuǎn)錄因子均參加腫瘤的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展，在不同腫瘤中表現(xiàn)出促癌作用或抑癌作用。當(dāng)然，許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族也在多種消化道實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2.1 食管癌

食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）是EC 常見的兩種組織病理學(xué)亞型，其中ESCC 占絕大比例。Li 等[30]研究發(fā)現(xiàn)ESCC 中的ETV2 表達(dá)降低能顯著抑制腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。而更近一步，ETS 轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞中表達(dá)位置的不同也影響著腫瘤的發(fā)展方向。ESE3 主要在上皮細(xì)胞核中特異性表達(dá)，有研究表明ESE3 主要位于正常食管上皮細(xì)胞核和ESCC 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但ESE3 重新核定位可以抑制ESCC 細(xì)胞的生長(zhǎng)、集落形成、侵襲和遷移而起到抑癌基因的作用[31]。同樣的，Jomrich 等[7]在對(duì)323 名EC 患者術(shù)后腫瘤組織進(jìn)行的多因素生存分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞核中ETV1 可以作為EAC的獨(dú)立預(yù)后因素。磷酸化是ETS 轉(zhuǎn)錄因子激活的關(guān)鍵機(jī)制之一，可影響蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用、各種ETS 轉(zhuǎn)錄因子的亞細(xì)胞定位等[6]。ETV1 可被MAPK 活化的蛋白激酶2（MAPK-activated protein kinase 2，MK2）磷酸化，在具有較高腫瘤分期的EC腫瘤組織中，ETV1 被MK2 強(qiáng)烈抑制[7]。另一項(xiàng)基于ESCC 臨床樣品的Kaplan-Meier 生存分析也表明，位于蘇氨酸-38 的ETS-1 磷酸化與ESCC 患者預(yù)后不良相關(guān)[32]。雖然我們已認(rèn)識(shí)到ETS 轉(zhuǎn)錄因子影響著EC 的腫瘤生物學(xué)行為，但具體的調(diào)節(jié)腫瘤分子機(jī)制仍有待深入研究。

2.2 胃癌

GC 是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。Zhang 等[8]利用免疫組織化學(xué)和免疫熒光方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中PDEF 高表達(dá)，但敲除PDEF 能夠抑制GC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。另外，有研究發(fā)現(xiàn)FLI1 在正常胃黏膜、腸上皮化生、低度不典型增生的上皮細(xì)胞中顯示出強(qiáng)烈的核表達(dá)，但隨著病變由高度不典型增生向腺癌發(fā)展時(shí)，F(xiàn)LI1 核表達(dá)呈進(jìn)行性下降的趨勢(shì)[33]。這些說明了部分ETS 轉(zhuǎn)錄因子不僅可以成為GC 的治療靶標(biāo)，還可以評(píng)估GC 的演變過程及發(fā)展程度。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良、GC 等胃疾病直接相關(guān)，有一項(xiàng)前瞻性開放隊(duì)列觀察研究也證實(shí)了我國(guó)Hp 再感染與有GC 家族史獨(dú)立相關(guān)[34]。Das等[35]研究發(fā)現(xiàn)與非癌性胃組織相比，GC 活檢樣品中的ETS2、扭曲相關(guān)蛋白1（Twist-related protein 1，Twist1）、E3 泛素連接酶 Siah2 表達(dá)上調(diào)，同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)證明ETS2 和Twist1 激活的Siah2 增加了Hp感染的GC 細(xì)胞活動(dòng)力和侵襲性。那么，有ETS 轉(zhuǎn)錄因子參與的調(diào)控過程也可能成為Hp 感染與GC之間互為因果的分子機(jī)制。

2.3 結(jié)直腸癌

CRC 細(xì)胞中的ETV5 過表達(dá)刺激其血管生成[19]，但是ELF3 的表達(dá)卻與更好的臨床預(yù)后呈正相關(guān)[36]。根據(jù)2018 年的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，CRC位居全球癌癥發(fā)病率第3 位（占總病例的10.2%）和癌癥死亡主要原因第2 位（占癌癥總死亡人數(shù)的9.2%）[1]。因此，積極識(shí)別CRC 中潛在的惡性指標(biāo)及利用有益標(biāo)記評(píng)估疾病發(fā)展是十分必要的。轉(zhuǎn)錄抑制因子Capicua（CIC）在不同類型的癌癥中起著抑癌作用，Lee 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在異種移植小鼠模型中CIC 同樣能抑制CRC 的進(jìn)展，CRC 患者樣本中的ETV4 表達(dá)水平與CIC 呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)敲除CRC 細(xì)胞中的ETV4 基本上阻止了因CIC 缺乏所介導(dǎo)的促癌進(jìn)程。在另一項(xiàng)研究中，Lo 等[37]證實(shí)SPDEF 通過競(jìng)爭(zhēng)性蛋白質(zhì)- 蛋白質(zhì)相互作用選擇性地破壞β-catenin 與T 細(xì)胞因子間的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控經(jīng)典Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)，促使CRC 細(xì)胞從活躍狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)。所以，要區(qū)分好ETS轉(zhuǎn)錄因子引導(dǎo)CRC 發(fā)展的方向，我們應(yīng)該更要探究其在各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑中所扮演的角色及所參與的具體分子機(jī)制，從而能夠利用好這些轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)進(jìn)行腫瘤預(yù)防或治療。

2.4 原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）

慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒感染、大量酒精攝入、肥胖、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）等都是誘發(fā)PLC 的主要危險(xiǎn)因素，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其主要組織病理學(xué)類型[1，38]。當(dāng)然，ETS 轉(zhuǎn)錄因子也介導(dǎo)這些危險(xiǎn)因素在肝癌發(fā)生發(fā)展中的誘導(dǎo)作用。Sze 等[10]利用靶向DNA 測(cè)序，調(diào)查了95 例人類HBV 相關(guān)HCC 后發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因啟動(dòng)子上的HBV 整合在HCC 腫瘤中很常見（35.8%），并在后續(xù)研究中證實(shí)ELF4 在TERT 啟動(dòng)子上與嵌合的HBV 增強(qiáng)子Ⅰ結(jié)合，導(dǎo)致端粒酶激活從而驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生，而敲除ELF4 則顯著降低肝癌細(xì)胞的TERT 表達(dá)和成瘤能力。隨著研究的深入，NAFLD 與肝癌的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注，高NAFLD 纖維化評(píng)分與HCC 發(fā)展密切相關(guān)[38]。肝細(xì)胞凋亡是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特征，Liu等[39]研究發(fā)現(xiàn)NASH 小鼠肝組織中高表達(dá)的ETS1刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加速NASH 進(jìn)展。PLC 起病通常比較隱匿，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因，Yang 等[40]在整合多個(gè)數(shù)據(jù)庫后確定MAPK 家族成員PDZ 結(jié)合激酶（PDZ-binding kinase，PBK）的表達(dá)上調(diào)與HCC 預(yù)后不良相關(guān)，他們的研究還證實(shí)HCC 臨床樣本中PBK 和尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinasetype plasminogen activator receptor，uPAR）、ETV4 和uPAR 之間呈正相關(guān)，PBK 通過增強(qiáng)ETV4 與uPAR啟動(dòng)子的結(jié)合而促進(jìn)HCC 細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。還有值得一提的是，與上述CRC 相比，CIC-ETV4 軸在HCC 發(fā)展進(jìn)程中有著相似的促癌調(diào)節(jié)機(jī)制[41]，但腫瘤組織中的ELF3 過表達(dá)卻促進(jìn)HCC 細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），并與肝癌預(yù)后不良相關(guān)[42]。所以，即使是表達(dá)程度相同的同一個(gè)ETS 轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于不同類型的消化道腫瘤發(fā)展調(diào)控方向可以相同，也可以截然相反。PLC 為血管豐富的惡性腫瘤，VEGF/VEGF 受體（VEGFR）是刺激肝癌血管生成的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一[43]。Niu 等[44]利用染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)定表明人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的ETS1可以與VEGFR1 啟動(dòng)子上的-52 ETS 基序結(jié)合促使VEGFR1 的表達(dá)。另外，通過反義ETS1 能消除缺氧誘導(dǎo)的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）4 的表達(dá)，進(jìn)而削弱 BMP4 對(duì) HCC血管生成的促進(jìn)作用[45]。不僅如此，阻斷VEGFR的新型分子靶向藥物索拉非尼雖然已被廣泛應(yīng)用于臨床[43]，但分子靶向藥物的耐藥性也是HCC 治療中所要面臨的一個(gè)棘手問題，ETS 轉(zhuǎn)錄因子也參與了其中的調(diào)節(jié)。如HCC 細(xì)胞中的ETS1 通過增強(qiáng)孕烷X 受體的激活促進(jìn)了HCC 腫瘤模型對(duì)索拉非尼的耐藥性[46]。因此，更好地了解肝癌在發(fā)生、血管生成、轉(zhuǎn)移等不同層面的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和分子調(diào)控機(jī)制對(duì)肝癌的診療具有重要意義。

2.5 胰腺癌

2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示PC 在男性和女性癌癥死亡的主要原因中都位居第7 位，但其死亡人數(shù)幾乎與診斷人數(shù)持平，也使它成為人類需要解決的一個(gè)嚴(yán)峻的公共健康問題[1]。而ETS 轉(zhuǎn)錄因子是如何調(diào)控PC 的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程呢？ ETV4 在CRC[9]、HCC[41]等消化道腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，Tyagi等[11]研究同樣證實(shí)ETV4 在PC 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，ETV4 主要通過正調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1 表達(dá)，加快PC 細(xì)胞從細(xì)胞周期G1 期到S 期的過渡而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。ETS 轉(zhuǎn)錄因子不僅調(diào)控PC 細(xì)胞的生長(zhǎng)，還調(diào)控胰腺腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)增生。Heeg 等[47]研究發(fā)現(xiàn)ETV1 可以通過一種富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（Sparc）和透明質(zhì)酸合酶2 調(diào)控EMT，促進(jìn)小鼠PC 的腫瘤基質(zhì)擴(kuò)展及轉(zhuǎn)移形成。與正常組織相比，ESE3 在胰腺導(dǎo)管腺癌表達(dá)更低，它的低表達(dá)卻與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)等風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。但有趣的是ESE3 在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、漿液性囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤等其他胰腺腫瘤中表達(dá)增高[48]。所以，不同ETS 轉(zhuǎn)錄因子既可以成為PC 生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)劑，也可以負(fù)調(diào)控它的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，即使針對(duì)同一個(gè)ETS 轉(zhuǎn)錄因子的研究，也需要探討其在不同病理類型PC 中的分子調(diào)控機(jī)制。

3 結(jié)論

ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族作為最具代表性的轉(zhuǎn)錄因子家族，其調(diào)控作用涉及造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，還對(duì)各種消化道腫瘤的細(xì)胞周期調(diào)控、血管生成、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、抗腫瘤藥物耐藥等方面有著重要調(diào)節(jié)作用。這個(gè)家族雖然廣泛參與消化道腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育過程中的各種調(diào)控機(jī)制，但值得我們關(guān)注的是不同的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)不同消化道腫瘤的發(fā)展結(jié)局可以相似，同種轉(zhuǎn)錄因子可以成為不同消化道腫瘤預(yù)后良好或預(yù)后不良的標(biāo)記物，甚至相同的轉(zhuǎn)錄因子在同一種消化道腫瘤的不同組織病理學(xué)類型中可能因它的表達(dá)不同而產(chǎn)生不同影響。目前，雖然還有許多具體調(diào)控機(jī)制的研究尚不確切，但ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族有望成為消化道腫瘤基因治療的潛在分子靶點(diǎn)。