劉海燕 李鈺玲

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，河北滄州 061001；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北石家莊 050091

胚胎停育是指在孕早期因多種不利因素致使胚胎發(fā)育自然終止及胚胎丟失的病理過程[1]。據(jù)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近年來我國(guó)孕早期胚胎停育的發(fā)生率為20%～25%[2]，不良的妊娠結(jié)局對(duì)女性的身心健康造成一定的傷害。胚胎停育的發(fā)病率逐漸上升，如何能提前干預(yù)，降低發(fā)病率已成為婦產(chǎn)科亟待解決的問題之一。引起胚胎停育的因素復(fù)雜多樣，其中與內(nèi)分泌的相關(guān)性逐漸成為研究熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者楊彩虹[3]研究表明，胚胎停育最主要的原因是由黃體功能不全導(dǎo)致，在妊娠過程中孕酮（P）、雌二醇（E2）和人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平對(duì)胚胎發(fā)育起著重要的作用[4-5]。女性孕早期激素水平的變化與妊娠結(jié)局具有密切聯(lián)系，本文從這三個(gè)指標(biāo)探討其與早期妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 P 與胚胎停育的關(guān)系

孕激素的生理作用，一方面在雌激素的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用，使子宮內(nèi)膜逐漸增厚，為胚胎著床發(fā)育建立適宜的內(nèi)膜環(huán)境。另一方面，能降低子宮平滑肌興奮性及敏感性，緩解平滑肌痙攣，抑制子宮收縮，從而維持胚胎的正常發(fā)育[6]。圍繞妊娠早期P 水平的問題觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，大多學(xué)者認(rèn)為，孕早期P 水平相對(duì)平穩(wěn)，與孕齡無相關(guān)性，認(rèn)為預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的P 值界限波動(dòng)在10～11 ng/ml[7-9]。蘇輝等[10]通過比較復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早孕組、早期流產(chǎn)組與正常妊娠組的P 水平，結(jié)果顯示，前兩組在卵泡期、黃體期、孕6 周、孕8 周、孕10 周的P 值明顯低于正常妊娠組，可見P 作為妊娠的特異性標(biāo)志物，在一定程度上反映了胚胎絨毛發(fā)育的程度，對(duì)于既往有胚胎停育史的孕婦，即使在妊娠前也應(yīng)當(dāng)注重對(duì)卵泡期及黃體期的P 水平監(jiān)測(cè)。馬琳琳等[11]根據(jù)12 周妊娠結(jié)局將正常妊娠組和稽留流產(chǎn)組又分為無癥狀正常妊娠組、 有癥狀正常妊娠組、無癥狀稽留流產(chǎn)組和有癥狀稽留流產(chǎn)組，分析發(fā)現(xiàn)僅P值在四組間有顯著性差異，無論有無先兆流產(chǎn)癥狀，兩個(gè)正常妊娠結(jié)局組的P 值均顯著高于兩個(gè)稽留流產(chǎn)組，提示低P 預(yù)示妊娠結(jié)局不良。

高寶俠等[12]研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)史組與正常妊娠組相比較，其P 值在孕4、8 周的水平要低于正常妊娠組，孕6、10 周兩組P 值水平卻相接近，而孕第7 周介于6 周（兩組P 值水平相近）和8 周（流產(chǎn)史組P 水平較正常妊娠組低）之間，那么此周則成為一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期。李慧敏等[13]發(fā)現(xiàn)胚胎停育主要發(fā)生在妊娠的第7～10周。楊燕飛等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在孕7 周時(shí)即使是正常早孕婦女其P 值也會(huì)較前略有降低，提示發(fā)生胚胎停育可能與黃體胎盤的轉(zhuǎn)換期不穩(wěn)定有關(guān)，致使激素水平下降，導(dǎo)致妊娠無法繼續(xù)維持。亦有研究證實(shí)了孕婦體內(nèi)P 量將關(guān)系到胚胎能否正常發(fā)育[10]。妊娠期間P 有兩個(gè)來源：即妊娠黃體和胎盤滋養(yǎng)層，妊娠早期，P 主要來源于卵巢妊娠黃體，50 d 后則由胎盤合成的滋養(yǎng)細(xì)胞代替。由此可見孕第7 周是黃體功能減弱及黃體向胎盤功能的過渡期，因黃體胎盤轉(zhuǎn)化失敗，使孕激素分泌不再增高甚至下降，增加子宮平滑肌的興奮性，引起平滑肌痙攣，造成胚胎發(fā)育異常。因?yàn)榇蠖嘌芯空哒J(rèn)為妊娠7 周前，妊娠黃體所產(chǎn)生的P 對(duì)能否維持妊娠起決定性的作用，因而孕第7 周是妊娠順利與否的關(guān)鍵期。雖然P 對(duì)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局具有重要作用，但其特異性并不高，故需聯(lián)合其他指標(biāo)檢測(cè)來預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局才能更加可靠。

2 E2 與胚胎停育的關(guān)系

有研究報(bào)道[15-16]，孕早期E2水平對(duì)妊娠結(jié)局亦有重要作用。在雌激素的影響下，腺體分泌黏液增多，拉力增長(zhǎng)，出現(xiàn)羊齒狀結(jié)晶，有利于精子的穿透。雌激素作為人體內(nèi)重要的甾體激素，可以調(diào)節(jié)子宮黏膜免疫系統(tǒng)，從而為胚胎植入提供一個(gè)不受免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)體內(nèi)環(huán)境，提高妊娠率[17-19]。妊娠早期，雌激素與孕激素均來源于黃體，此期以E2為主；而2～3 個(gè)月后，胎盤即將接替卵巢產(chǎn)生大量雌激素以雌三醇為主，為胎盤植入提供良好條件。

國(guó)外學(xué)者Salazar 等[20]研宄顯示，絨毛和蛻膜組織的胞質(zhì)和胞核中雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（pogesterone peceptor，PR）在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的表達(dá)極低。國(guó)內(nèi)學(xué)者楊超蘭[21]研究發(fā)現(xiàn)，胚胎停育組絨毛組織與正常早孕組絨毛相比，其ER、PR 要遠(yuǎn)低于正常早孕組絨毛中的表達(dá)，更加證實(shí)了國(guó)外學(xué)者的結(jié)論，在一定程度上表明早孕組織中ER、PR的降低可能參與胚胎停育的發(fā)生。易旺云[22]將114 例孕婦分為正常妊娠組和稽留流產(chǎn)組，通過應(yīng)用ROC曲線對(duì)E2水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組在孕4～6 周E2水平明顯高于稽留流產(chǎn)組，這與李維艷等[23]結(jié)果基本一致，可見E2對(duì)早期正常妊娠的維持具有重要作用。根據(jù)ROC 曲線分析，易旺云[22]認(rèn)為在早孕4～6 周內(nèi)，判斷正常妊娠與稽留流產(chǎn)E2的最佳臨界值為242 μg/L，與楊燕飛等[14]分析結(jié)果大致相同：孕4 周P20值21 ng/ml、E2P20值226 pg/ml，這給預(yù)測(cè)早期宮內(nèi)妊娠結(jié)局提供了一個(gè)參考。

鄧健峰等[24]發(fā)現(xiàn)，胚胎停育組血清E2水平在孕7周達(dá)到峰值，隨后呈下降趨勢(shì)。李慧敏等[13]亦發(fā)現(xiàn)，胚胎停育組在孕5～6 周的血清E2水平與正常妊娠組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在孕7～10 周E2水平較正常早期妊娠組顯著下降，這與樓毅云等[25]觀點(diǎn)基本一致，即孕期第7 周自然流產(chǎn)者的E2水平均低于相同孕齡可繼續(xù)妊娠者。究其緣由，因E2水平未超過排卵閾值，胎盤未能接替卵巢黃體的功能，也就是卵巢妊娠黃體向胎盤轉(zhuǎn)化失敗，致使E2水平遞增速度不能繼續(xù)維持妊娠的順利進(jìn)行[26]。故孕第7 周對(duì)評(píng)估妊娠結(jié)局起重要作用。另外E2和P 的特異性均低于敏感性，故在臨床上應(yīng)結(jié)合其他生物學(xué)指標(biāo)以更加準(zhǔn)確地綜合評(píng)價(jià)患者的狀況。

3 HCG 與胚胎停育的關(guān)系

HCG 是孕后胎盤絨毛膜合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，分為α、β 兩個(gè)亞基，其中β-HCG 為HCG 的特異性結(jié)構(gòu)，故臨床上常測(cè)定β-HCG 來評(píng)估HCG 的總量。作為妊娠的特異性標(biāo)志物，HCG 水平與滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量成正比，血清β-HCG 水平的高低直接反映了絨毛發(fā)育的程度及胚胎的活躍度。受精卵在受精后的第6 天胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞開始分泌微量HCG，隨著孕齡逐漸升高，8～10 周達(dá)到高峰，后又逐漸下降至一定水平維持至妊娠順利結(jié)束[27]。

孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生與血清HCG 水平的不足有關(guān)，無流產(chǎn)史的正常妊娠者孕早期的血清HCG 水平要高于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再妊娠后的水平值，提示血清HCG 水平低下可能參與女性孕早期反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生。王曉蘭[28]發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)組的血清HCG 水平在孕第7 周較繼續(xù)妊娠組下降最為顯著。趙慧茹等[29]發(fā)現(xiàn)正常妊娠組血清β-HCG 水平在孕5、6 周增長(zhǎng)最快，異常妊娠組血清β-HCG 水平較之有顯著差異，尤其是孕7、8、9 周，與此前王曉蘭[28]的結(jié)論基本吻合，提示孕第7 周可能因HCG 分泌嚴(yán)重不足，致使胚胎發(fā)育出現(xiàn)異常。楊燕飛等[14]亦發(fā)現(xiàn)，HCG 的增長(zhǎng)形式呈快速倍式，孕齡越小HCG 遞增速度越快，≤6 周HCG 遞增4.8 倍，7 周遞增3 倍，遞增8 周1.3 倍，9～10 周高峰遞增速度基本無變化，10 周以后至12 周HCG 均值則下降32%。綜上可見，以≥7 周的P20值為下限參考值最佳，此時(shí)孕7 周P20對(duì)應(yīng)的HCG 值為29 721 mIU/L。妊娠8～10 周孕婦血清中HCG 的濃度將達(dá)到最高峰，孕7～10 周時(shí)胎盤功能接替妊娠黃體，導(dǎo)致絨毛膜對(duì)HCG 的合成作用減弱，孕第7 周屬于向高峰期的過渡期，由此孕早期判斷妊娠順利與否在孕第7 周具有重要意義。HCG 雖是孕早期最敏感的特異性指標(biāo)，但也是孕早期參考值高低極差最大的指標(biāo)。Morse 等[30]研究認(rèn)為，如果僅僅監(jiān)測(cè)母體血清β-HCG 會(huì)影響判斷結(jié)果，故單一監(jiān)測(cè)并不能準(zhǔn)確反映胚胎的發(fā)育情況。

4 小結(jié)

綜上所述，血清HCG、P、E2水平與早期妊娠流產(chǎn)具有非常密切的關(guān)系，在胚胎發(fā)育和妊娠的維持方面需要合適的內(nèi)分泌激素水平。對(duì)于既往有胚胎停育史的患者在孕前應(yīng)加強(qiáng)對(duì)卵泡期及黃體期的P 水平監(jiān)測(cè)。由于血清P、E2、HCG 水平在孕第7 周其生理、病理均發(fā)生微妙的變化，和妊娠順利與否密切相關(guān)，故可將妊娠第7 周視為一個(gè)檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)。同時(shí)孕婦年齡與妊娠結(jié)局也是有著密切的相關(guān)性，國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟將孕婦年齡>35 歲的妊娠視為高齡妊娠，研究發(fā)現(xiàn)高齡妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率較適齡妊娠明顯增加[31]。隨著社會(huì)的發(fā)展，女性獨(dú)立日趨深入人心，其愿意將更多的時(shí)間、精力投入到學(xué)業(yè)和工作當(dāng)中，最終錯(cuò)過了最佳生育年齡，所以建議這部分女性應(yīng)當(dāng)合理調(diào)整自己的生活規(guī)劃，盡量在“黃金年齡”階段完成生育愿望，盡量避免因?yàn)槟挲g引起的不良結(jié)局。在不同時(shí)期監(jiān)測(cè)血清HCG、P、E2水平這三項(xiàng)指標(biāo)的研究并不多，如何讓其檢測(cè)作用更加有意義，進(jìn)而提高對(duì)遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)和指導(dǎo)臨床治療，尤其是對(duì)高齡妊娠維持良好的結(jié)局還需要進(jìn)一步的研究，這也是今后的研究方向。