姜江 劉俊峰

阿司匹林(aspirin)，也稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)，屬于水楊酸類藥物，也屬于非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。在臨床上通常用作鎮(zhèn)痛劑、解熱和抗炎藥物，同時(shí)阿司匹林具有抗凝作用，能抑制血液中血小板凝集，長(zhǎng)期低劑量服用可降低高心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)人群患冠心病、中風(fēng)和血栓的風(fēng)險(xiǎn)。在美國心臟病學(xué)會(huì)2019年的會(huì)議發(fā)布了新的心血管疾病一級(jí)預(yù)防新指南，將阿司匹林的作用降級(jí)，但仍然無法撼動(dòng)阿司匹林在心腦血管疾病上的預(yù)防作用[1,2]。隨著越來越廣泛的應(yīng)用與研究，有學(xué)者指出阿司匹林對(duì)于某些癌癥有預(yù)防和治療的作用，特別是結(jié)直腸癌，研究結(jié)果支持持續(xù)使用阿司匹林和結(jié)直腸癌患者生存期延長(zhǎng)之間的關(guān)系，且建議結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群接受阿司匹林治療[3]。大量的體外、體內(nèi)研究也證明阿司匹林能抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低患者的死亡率[4-7]。隨著對(duì)阿司匹林抗癌機(jī)制的研究日益加深，本文將其綜述如下。

2 阿司匹林抗癌機(jī)制

2.1 環(huán)氧化酶(COX)途徑 環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)又稱前列腺素內(nèi)過氧化合物酶，是催化花生四烯酸(arachidonic acid，AA)生成前列腺素類(prostaglandins，PGs)物質(zhì)的關(guān)鍵限速酶。環(huán)氧化酶包括兩種同工酶，即COX-1和COX-2[8]。COX-1在許多正常組織中以接近恒定的水平和活性進(jìn)行組成性表達(dá)，維持機(jī)體PGs的正常水平。COX-2在正常組織中通常檢測(cè)不到，在機(jī)體受到損傷或其他因子的刺激下，COX-2可被快速誘導(dǎo)表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)和其他病理性應(yīng)答反應(yīng)[9]。過度表達(dá)的COX-2在腫瘤組織中可促進(jìn)AA合成前列腺素E2(PGE2)，而PGE2可通過激活靶細(xì)胞的各種膜受體促進(jìn)多種癌癥的發(fā)生及其發(fā)展過程，并促使腫瘤增殖，增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生[10]。阿司匹林可以抑制COXs的活性，使COX-1和COX-2同時(shí)發(fā)生乙?；?，乙?；蟮腃OX-2失去了其催化功能，從而阻止了AA合成PGE2，也使得COX-2失去了作用[11]。

阿司匹林通過抑制COX-2可抑制多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，Liu等[12]將阿司匹林作用于體外培養(yǎng)的食管鱗狀細(xì)胞癌TE-13細(xì)胞，他們觀察到阿司匹林可抑制TE-13細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，主要機(jī)制是降低胞內(nèi)COX-2 mRNA及COX-2蛋白的水平，且這種作用呈劑量依賴性。Chen等[13]通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阿可匹林可以抑制缺氧條件下的非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的增殖和遷移，同時(shí)對(duì)缺氧誘導(dǎo)的COX-2的活化產(chǎn)生負(fù)面影響，降低了細(xì)胞中COX-2蛋白的水平，抑制A549細(xì)胞的惡性旁分泌，腫瘤血管的生成也同樣受到抑制。

隨著研究的日漸深入，人們不僅在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗癌作用，還發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及人體內(nèi)抗腫瘤的效果，多位研究人員注意到長(zhǎng)期低劑量口服阿司匹林及其他NSAIDs可以降低包括食管癌、結(jié)腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率[14,15]。Takiuchi等[16]通過對(duì)阿司匹林常規(guī)用量和低劑量之間的藥理差異的回顧，找到了阿可匹林對(duì)子宮內(nèi)膜癌治療的支持性證據(jù)，認(rèn)為阿司匹林可以通過COX途徑，間接抑制PGE2這一肥胖相關(guān)的炎性因子，從而提高肥胖合并子宮內(nèi)膜癌患者的生存率，降低死亡率，且他們認(rèn)為阿司匹林治療給高危患者帶來的益處遠(yuǎn)超過其出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 抑制NF-κB活性 核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)是一種控制DNA轉(zhuǎn)錄的蛋白復(fù)合體，在靜息狀態(tài)的細(xì)胞中以無活性的狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞受到刺激后，NF-κB起到了非常重要的調(diào)節(jié)作用，例如改變細(xì)胞的正常信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，啟動(dòng)癌基因的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB也是阿司匹林抗癌作用的主要靶目標(biāo)之一，Yin等[18]報(bào)道了阿司匹林及水楊酸鹽的特異性抗炎作用可抑制NF-κB的活性，防止NF-κB參與到激活致病基因啟動(dòng)的過程中。Prangsaengtong等[19]通過體外實(shí)驗(yàn)明確了阿司匹林抑制腫瘤血管及淋巴管生成的機(jī)制是通過抑制NF-κB的磷酸化，從而在蛋白質(zhì)和mRNA水平上降低了血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)的表達(dá)，進(jìn)而減少了血管的形成，降低了細(xì)胞的粘附和遷移能力，證明阿司匹林通過NF-κB途徑達(dá)到抗淋巴血管生成的作用。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以通過靶向抑制NF-κB，從而調(diào)控相關(guān)膠原酶的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞膠原蛋白在小鼠體內(nèi)的沉積，從而抑制瘤體的生長(zhǎng)[20]。

2.3 調(diào)節(jié)Bcl-2的表達(dá) B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)，是人們研究最為深入的凋亡基因之一，在目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Bcl-2蛋白家族中，按其功能可分為兩大類，一類具有抑制凋亡的作用，例如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、A1、Mcl-1、Bfl-1等；而另一類則具有促進(jìn)凋亡的作用，例如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bim，Hrk等[21]。二者在細(xì)胞內(nèi)按照一定比例存在，對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)：當(dāng)Bcl-2表達(dá)增高時(shí)，細(xì)胞免于凋亡，當(dāng)Bax表達(dá)增高時(shí)，細(xì)胞則更容易在各種誘導(dǎo)因素作用下發(fā)生凋亡[22]。

Navone等[23]在一項(xiàng)對(duì)于人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林以劑量依賴的方式影響腫瘤細(xì)胞的活力以及腫瘤血管生成的能力，通過進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可調(diào)節(jié)包括Bcl-2在內(nèi)的眾多凋亡因子的表達(dá)，降低Bcl-2蛋白的表達(dá)水平，從而表現(xiàn)出抗腫瘤作用。還有學(xué)者對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)相關(guān)凋亡因子Bax的表達(dá)隨著阿司匹林的刺激而增加，同時(shí)Bcl-2的表達(dá)則下降，得出阿司匹林以濃度相關(guān)的方式抑制增殖、促進(jìn)凋亡的結(jié)論[24]。李安飛等[25]通過實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到鼻咽癌CNE2R/CNE2細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白水平增高，經(jīng)阿司匹林作用過后，癌細(xì)胞內(nèi)Bcl-2蛋白水平降低而Bax增高，呈劑量依賴性，癌細(xì)胞在阿司匹林的作用下開啟凋亡程序，他們認(rèn)為阿司匹林的抗癌效應(yīng)涉及Bcl-2/Bax蛋白水平。饒燕等[26]將阿司匹林用于宮頸癌裸鼠移植瘤，發(fā)現(xiàn)阿司匹林作用后，裸鼠體內(nèi)瘤體的體積明顯縮小，在瘤體組織中Bax蛋白的表達(dá)上調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)阿司匹林還與化療藥物順鉑存在協(xié)同作用，二者聯(lián)合應(yīng)用后的作用更強(qiáng)。

2.4 一氧化氮及一氧化氮合酶途徑 一氧化氮(Nitric oxide,NO)是一種無色無味的脂溶性氣體，化學(xué)性質(zhì)非常活潑，也是一種信號(hào)分子，能夠自由穿過細(xì)胞膜，在多種生物過程中起著重要的作用。NO在癌癥過程中具有廣泛的生物學(xué)作用，最重要的一點(diǎn)是與其在組織中的濃度相關(guān)，低濃度的NO參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展，起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用，而相對(duì)高濃度的NO則參與了腫瘤細(xì)胞的凋亡過程，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并有助于腫瘤免疫反應(yīng)，體現(xiàn)出了NO作用的雙向性[27,28]。NO在細(xì)胞內(nèi)的合成需要一氧化氮合酶(NO isoenzyme,NOS)的參與，其家族包括誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，內(nèi)皮型NOS(eNOS)，以及神經(jīng)元型NOS(nNOS)，這三種異構(gòu)體都可以參與促進(jìn)或者抑制癌癥的進(jìn)程中[29]。

阿司匹林通過對(duì)NO及NOS的影響而起到抗腫瘤的效果也得到了廣泛的研究。基于NO在腫瘤細(xì)胞內(nèi)作用的雙向性，研究人員研制出一種由傳統(tǒng)阿司匹林和NO釋放部分結(jié)合在一起的新藥應(yīng)用于臨床：釋放一氧化氮型阿司匹林(nitric oxide-donating aspirin,NO-Aspirin)。這種藥物在癌癥的預(yù)防和治療方面效果顯著，Kodela等[30]對(duì)比了NO-Aspirin與傳統(tǒng)阿司匹林的作用，通過對(duì)比服藥安全性、抗炎效果、鎮(zhèn)痛、抗血小板及化學(xué)預(yù)防幾個(gè)方面，他們得出結(jié)論，在裸鼠結(jié)腸癌移植瘤的化學(xué)預(yù)防作用上，二者作用相當(dāng)，考慮到用藥安全性，他們認(rèn)為NO-ASA更有優(yōu)勢(shì)，因其可避免傳統(tǒng)阿司匹林引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的大量出血。Song等[31]發(fā)現(xiàn)NO-Aspirin在體外可抑制致癌性支氣管細(xì)胞系和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的增殖和存活，并證實(shí)這些作用與表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，NO-Aspirin能夠明顯減少瘤體數(shù)量和體積，降低EGFR及炎性因子的表達(dá)；他們還發(fā)現(xiàn)NO-Aspirin能夠使非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H1650及H1975細(xì)胞對(duì)埃洛替尼的抗增殖作用更加敏感，說明NO-Aspirin還具有化學(xué)預(yù)防的作用。

2.5 PI3K/Akt信號(hào)通路 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，是生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶下游的主要信號(hào)成分，它能夠在細(xì)胞膜上催化生產(chǎn)脂質(zhì)第二信使磷脂酰二醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，而PIP3反過來又有助于招募和激活廣泛的下游目標(biāo)，如絲氨酸-三甲氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激酶B)等。PI3K/AKT 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)包括細(xì)胞生存、增殖以及細(xì)胞活動(dòng)，這些過程對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要[32]。Aggarwal等[33]在體外培養(yǎng)的口腔癌細(xì)胞中應(yīng)用PI3K抑制劑后，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞周期停滯，癌細(xì)胞的侵襲能力顯著下降。林祥博等[34]通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路，使得基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)增加，從而增強(qiáng)了肺腺癌細(xì)胞的侵襲能力。

阿司匹林可通過PI3K/AKT途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞起到抑制作用， Henry等[35]將阿司匹林用于基因變異型乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，且阿司匹林與PI3K抑制劑具有協(xié)同作用，因此他們支持阿司匹林與PI3K通路抑制劑聯(lián)合作為針對(duì)乳腺癌的靶向療法。Chen等[36]對(duì)PIK3CA突變型結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行了體外研究，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可通過PI3K/AKT/Raptor通路使PI3K的磷酸化降低，進(jìn)而使AKT的表達(dá)也隨之降低，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡和自噬的發(fā)生，他們認(rèn)為阿司匹林可延長(zhǎng)PIK3CA突變型結(jié)腸癌患者的生存率。

2.6 對(duì)血小板的抑制作用 血小板(Platelet)是血液的組成部分，是骨髓中成熟的巨核細(xì)胞的胞質(zhì)脫落而形成的，主要功能是結(jié)合各種凝血因子對(duì)血管受損、出血的部位進(jìn)行反應(yīng)，形成血凝塊，促進(jìn)傷口愈合[37]。自從1949年有學(xué)者提出，血小板是隱性癌癥的一個(gè)特征之后[38]，越來越多的證據(jù)表明，血小板參與了導(dǎo)致癌變的機(jī)制，并在腫瘤的生長(zhǎng)、腫瘤血管的生成、腫瘤的轉(zhuǎn)移以及腫瘤治療調(diào)控機(jī)制中起到作用，而同時(shí)，血小板也是導(dǎo)致癌癥患者高凝狀態(tài)的原因[39]。

阿司匹林的抗血小板作用主要是通過對(duì)于COX-1的抑制作用實(shí)現(xiàn)的[40]，通過COX 依賴途徑，不可逆的乙?；瘜?dǎo)致COX-1失活，抑制了PGs的合成，進(jìn)而導(dǎo)致血栓素A2(TXA2)生成減少，最終影響血小板的釋放和聚集，且這種抑制作用能夠持續(xù)到血小板生命周期結(jié)束[41]。

Guillem-Llobat等[42]將結(jié)腸癌TH29細(xì)胞先暴露在血小板之中，而后將細(xì)胞懸液注射至免疫缺陷小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的肺轉(zhuǎn)移率明顯高于對(duì)照組(未使用血小板處理的TH29細(xì)胞組)，而將低劑量阿司匹林加入體外培養(yǎng)的TH29細(xì)胞中，無論細(xì)胞是否暴露于血小板中，在小鼠體內(nèi)的肺轉(zhuǎn)移均得到了抑制。在一項(xiàng)回顧性病例分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些曾經(jīng)使用過阿司匹林或其他抗血小板藥物的乳腺癌患者，擁有更高的DFS，以及更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(distant metastases rate,DMR)[43]。

3 阿司匹林可作為化療的增敏劑

惡性腫瘤患者通常會(huì)采用化療作為輔助治療手段，順鉑是各種化療方案的核心藥物，很多癌癥在治療初期對(duì)順鉑有良好反應(yīng)，而當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)后常會(huì)產(chǎn)生耐藥性[44]。這是臨床實(shí)踐中的一大難題。近年來眾多體外實(shí)驗(yàn)表明，阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥能對(duì)順鉑起到一定的化療增敏的效果。

Roh等[45]通過體外、體內(nèi)研究證實(shí)，阿司匹林與靶向藥物索拉菲尼有協(xié)同增效作用，他們檢測(cè)了細(xì)胞活力、死亡率、蛋白質(zhì)及mRNA表達(dá)水平和遺傳抑制率，來評(píng)估這幾種藥物的作用，發(fā)現(xiàn)即使在低濃度時(shí)，阿司匹林與索拉菲尼也能夠協(xié)同誘導(dǎo)抗順鉑頭頸癌細(xì)胞的死亡，能夠增強(qiáng)順鉑在耐藥頭頸癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性。Khan等[46]通過將阿司匹林與順鉑聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠增強(qiáng)耐藥性非小細(xì)胞肺癌的順鉑敏感性，抑制整合蛋白的合成，阻止腫瘤的遷移，而單獨(dú)應(yīng)用順鉑組則未發(fā)現(xiàn)這種作用。Jiang等[47]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可顯著增強(qiáng)順鉑對(duì)于結(jié)腸癌的化學(xué)治療作用，在體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)均顯示出對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖抑制作用，使癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力顯著降低，作用機(jī)制在于二者聯(lián)合可使胞內(nèi)Bcl-2下降，Bax水平上調(diào)，并能夠阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制NF-κB從胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而下調(diào)了COX-2的表達(dá)，他們認(rèn)為阿司匹林提高了順鉑的抗腫瘤作用。

4 阿司匹林的化學(xué)預(yù)防作用

癌癥的化學(xué)預(yù)防是一種癌癥的控制手段，是指使用天然或化學(xué)合成藥物，通過阻斷引發(fā)致癌的 DNA 損傷，阻斷或逆轉(zhuǎn)那些已發(fā)生損傷的細(xì)胞，使它們不進(jìn)一步惡化，從而抑制癌癥的發(fā)生或進(jìn)展[48]。但通常情況下癌癥的病因尚不清楚，即使明確了某些致病因素，在癌癥發(fā)生的初期也難以被察覺，此時(shí)，預(yù)防則轉(zhuǎn)而成為抑制腫瘤發(fā)展過程的范疇[49]。

阿司匹林已被眾多學(xué)者證明是有效的化學(xué)預(yù)防介質(zhì)。早在20世紀(jì)90年代，Thun等[50]在一項(xiàng)大型臨床研究中，對(duì)662 424例成年受試者進(jìn)行了記錄和隨訪，對(duì)諸如吸煙史、飲食習(xí)慣、職業(yè)，運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、其他疾病史以及癌癥家族史等進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查，在用藥方面，記錄了包括阿司匹林在內(nèi)的15種藥物的使用情況，經(jīng)分析得出結(jié)論，每月使用阿司匹林的頻率在16次或更多的受試者，其結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低了，而死亡率是非使用者的1/2，且隨著使用頻率的增加，死亡率也呈下降趨勢(shì)。他們?cè)诤罄m(xù)的研究中進(jìn)一步分析了食管癌、胃癌、結(jié)腸癌和直腸癌這幾種消化系統(tǒng)惡性腫瘤與阿司匹林的使用之間的關(guān)系，與從不使用阿司匹林的受試者相比，使用阿司匹林在16個(gè)月或更久的，死亡率要低40%左右，而使用阿司匹林超過10年的受試者，其癌癥風(fēng)險(xiǎn)最低，因此他們得出結(jié)論，長(zhǎng)期使用阿司匹林可以降低患食管癌、胃癌、結(jié)腸癌和直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[51]。

研究者們不僅證實(shí)了阿司匹林對(duì)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤具有化學(xué)預(yù)防作用，對(duì)于其他部位的腫瘤也有效。Downer等[52]證實(shí)了服用阿司匹林與前列腺癌發(fā)病率降低之間存在關(guān)聯(lián)，而在診斷后才開始服用阿司匹林的患者，則能夠降低癌癥的惡性程度，提高總體生存率。Takiuchi等[53]的觀點(diǎn)認(rèn)為，阿司匹林能夠提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率，尤其是對(duì)那些肥胖的女性患者而言，原因在于阿司匹林能夠直接抑制肥胖相關(guān)的炎癥因子PGE2的表達(dá)，雖然服藥可能存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，但患者服藥獲得的益處遠(yuǎn)高于這些風(fēng)險(xiǎn)。韓國學(xué)者Ye等[54]對(duì)于阿司匹林和肺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，他們對(duì)十余年的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析后得出結(jié)論，連續(xù)低劑量使用阿司匹林≥5年的人群中，肺癌的發(fā)病率明顯降低，其他相關(guān)因素還包括年齡>65歲，以及那些非糖尿病患者。

5 局限性與展望

5.1 不良反應(yīng) 消化道出血是服用阿司匹林最主要的不良反應(yīng)，口服阿司匹林通常會(huì)引起上腹部的不適感，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐，長(zhǎng)期應(yīng)用可刺激胃黏膜，導(dǎo)致胃黏膜的損傷，引起胃潰瘍及胃出血[55]。

究其原因:(1)阿司匹林呈弱酸性，服用后會(huì)降低胃腸道的pH值，進(jìn)而削弱胃液的碳酸氫鹽屏障功能，使得胃酸以及胃蛋白酶更容易侵蝕胃黏膜，進(jìn)而引發(fā)潰瘍形成[56]。(2)經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)前列腺素在胃黏膜的防御中起到了很大的貢獻(xiàn)作用，而阿司匹林能夠抑制COX-1以及COX-2的活性，使胃黏膜中前列腺素的合成受阻，影響?zhàn)つぜ?xì)胞分泌粘蛋白以及磷脂，從而削弱了黏膜屏障，使黏膜容易受損[57]。(3)多數(shù)學(xué)者支持消化性潰瘍患者不服用阿司匹林，Chan等[58]對(duì)下消化道出血病史后繼續(xù)服用阿司匹林的患者進(jìn)行了回顧性研究，他們記錄了包括復(fù)發(fā)性下消化道出血事件以及心血管事件和其他原因死亡時(shí)間，發(fā)現(xiàn)這部分患者中，繼續(xù)服用阿司匹林是增加復(fù)發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，同時(shí)還能夠降低心血管系統(tǒng)嚴(yán)重事件的發(fā)生以及心血管系統(tǒng)相關(guān)的死亡。另外，阿司匹林與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)具有協(xié)同性作用，能夠共同破壞患者的胃黏膜，有報(bào)道稱，既往存在幽門螺桿菌感染的患者，服用阿司匹林后可使消化性潰瘍的發(fā)病率增高[59]。

5.2 阿司匹林抵抗 隨著廣泛應(yīng)用于臨床，有報(bào)道，堅(jiān)持長(zhǎng)期服用阿司匹林的人群中仍有部分患者發(fā)生栓塞事件，因此專家們提出了“阿司匹林抵抗”(aspirin resistance,AR)這一概念[60]。關(guān)于AR的發(fā)生率，研究報(bào)道各不相同，且在不同種族間存在差異，澳大利亞學(xué)者通過Meta分析得到結(jié)論，AR的發(fā)生率大于55%，且AR的發(fā)生與重大心血管事件有顯著關(guān)聯(lián)[61]。

AR發(fā)生的可能機(jī)制較為復(fù)雜，包括單核酸多態(tài)性、氧化應(yīng)激反應(yīng)性以及抗藥性等多方面，難以用單一因素解釋清楚，目前大多數(shù)研究者普遍認(rèn)為可能與基因突變有關(guān)，相關(guān)研究也多涉及分子生物學(xué)領(lǐng)域[62]。有學(xué)者通過搜索相關(guān)文章總結(jié)出與AR有關(guān)的因素包括：用藥依從性差，阿司匹林與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用，酯酶介導(dǎo)的阿司匹林失活，COX-1的多態(tài)性，血小板高周轉(zhuǎn)率導(dǎo)致的血小板中COX-1再生，以及血栓和纖維蛋白原誘導(dǎo)的血小板合成COX-1的能力[63]。

綜上所述，阿司匹林對(duì)多種癌癥的預(yù)防和治療作用受到人們?cè)絹碓綇V泛的認(rèn)識(shí)。通過多種分子生物學(xué)機(jī)制抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，減少腫瘤血管的形成。將阿司匹林與傳統(tǒng)抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用還具有增敏的效果，并可作為化學(xué)預(yù)防用藥降低惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。但是這些結(jié)果大多仍處于試驗(yàn)階段，學(xué)者們對(duì)于阿司匹林抗腫瘤的機(jī)制仍未完全清楚，究竟是哪些途徑起到了關(guān)鍵的作用仍未被人們所知。在一些臨床研究中，對(duì)于其抗腫瘤及化學(xué)預(yù)防的效果仍存在著許多爭(zhēng)議和不同的觀點(diǎn)[64-66]。長(zhǎng)期服藥雖然會(huì)帶來心血管系統(tǒng)疾病的益處，但也存在消化性潰瘍的發(fā)生和出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們?cè)谂R床應(yīng)用中仍然面臨著如何能夠優(yōu)化使用的挑戰(zhàn)，對(duì)于選擇阿司匹林作為抗腫瘤的輔助藥物需要合理看待，考慮到這種古老的藥物價(jià)格低廉、來源豐富，相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，進(jìn)一步研究阿司匹林對(duì)惡性腫瘤的作用具有重要的意義。