趙紫楠，金鵬飛，李可欣，田 超，胡 欣*

(1 北京醫(yī)院藥學(xué)部 藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2 北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730；3 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045)

近年來(lái)，微生態(tài)制劑逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床，其在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)疾病中的使用備受關(guān)注。2019年12月，新冠肺炎(COVID-19)疫情暴發(fā)后，有專家指出，此次COVID-19疫情的危重癥患者多有腸道菌群紊亂情況，易引起細(xì)菌繼發(fā)感染，甚至導(dǎo)致死亡。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對(duì)于應(yīng)對(duì)此次疫情很有幫助。微生態(tài)制劑是否可以預(yù)防和(或)治療COVID-19成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。本文通過(guò)對(duì)微生態(tài)制劑在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制、研究進(jìn)展和現(xiàn)有臨床循證證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為其在COVID-19中的應(yīng)用提供該類藥物的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，探索其在COVID-19治療中的價(jià)值。

1 腸道菌群

腸道中含有豐富的腸道微生物及由宿主和菌群產(chǎn)生的代謝物。腸道細(xì)菌的總量可達(dá)100萬(wàn)億，菌群的總質(zhì)量可達(dá)1.5 kg，已知的腸道定植菌可達(dá)數(shù)千種[1-2]。根據(jù)腸道菌群與宿主的關(guān)系，可分為共生菌、條件致病菌和致病菌3類。腸道菌群在維持機(jī)體健康方面發(fā)揮著重要的作用。宿主依靠腸道菌群增加用于消化和代謝的酶，腸道菌群通過(guò)厭氧發(fā)酵產(chǎn)生與宿主不同的代謝產(chǎn)物。宿主與腸道菌群間黏膜的單層上皮細(xì)胞允許菌群代謝物透過(guò)，從而與宿主細(xì)胞相互作用，進(jìn)而影響免疫反應(yīng)和疾病的發(fā)展[3]。

1.1 腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系

腸道和呼吸道均屬于黏膜免疫系統(tǒng)，雖然環(huán)境和功能不同，但具有相同的胚胎起源，具有結(jié)構(gòu)相似性。腸與肺之間的相互作用，可能是微生物、代謝產(chǎn)物和游離的免疫細(xì)胞動(dòng)態(tài)介導(dǎo)的結(jié)果[4]。

既往理論認(rèn)為，肺部不存在微生物。即使在肺部檢測(cè)到細(xì)菌DNA，也被認(rèn)為是技術(shù)污染。然而，隨著細(xì)菌培養(yǎng)條件和二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)推翻了肺部無(wú)菌的陳舊觀點(diǎn)。大量研究表明，健康人的肺部含有很低量的微生物群，目前已鑒定出肺部的主要6種菌屬為普雷沃菌屬(Prevotella)、鏈球菌屬(Streptococcus)、韋氏桿菌屬(Veillonella)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)和奈瑟菌屬(Neisseria)。

1.2 腸-肺軸

腸道和肺部通過(guò)微生物、免疫功能相互影響、雙向調(diào)節(jié)的途徑稱為腸-肺軸[5]。健康狀態(tài)下的肺部，存在著一種微生物“遷入遷出”的穩(wěn)態(tài)平衡，當(dāng)患上呼吸系統(tǒng)疾病后，氣道菌群的平衡會(huì)被打破。相關(guān)研究表明，腸道菌群可通過(guò)腸-肺軸影響呼吸道病毒和細(xì)菌感染性疾病的發(fā)生與發(fā)展[6]。目前研究認(rèn)為，腸-肺軸之間主要通過(guò)可溶性微生物組分和代謝物的循環(huán)運(yùn)輸，包括脂多糖、短鏈脂肪酸和脫氨基酪氨酸等[7]。此外，腸道菌群的改變能夠影響宿主抗體反應(yīng)和病毒特異性CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的功能，還能通過(guò)適當(dāng)激活炎癥細(xì)胞因子分泌，在呼吸道黏膜的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[8]。故當(dāng)前研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病可起到免疫保護(hù)的作用[9-10]。

2 微生態(tài)制劑與益生菌

微生態(tài)制劑是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對(duì)宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備而成，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡、防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。益生菌是目前臨床使用最為廣泛的微生態(tài)制劑。依據(jù)菌株的來(lái)源和作用機(jī)制，可分為原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑。原籍菌制劑所使用的菌株來(lái)源于人體腸道原籍菌群，如雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌等；共生菌制劑所使用的菌株來(lái)源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，如芽孢桿菌、酪酸梭菌、枯草桿菌等；真菌制劑為布拉酵母菌，有其獨(dú)特的作用機(jī)制[11]。目前，微生態(tài)制劑已逐漸被臨床所認(rèn)識(shí)，特別在兒科中的應(yīng)用較為廣泛。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)循證指南和專家共識(shí)均肯定了微生態(tài)制劑在臨床不同領(lǐng)域的應(yīng)用[12-15]。

2.1 益生菌與呼吸系統(tǒng)疾病

研究顯示，益生菌可以增強(qiáng)機(jī)體的抗病原微生物和免疫保護(hù)能力。其可能與益生菌可加強(qiáng)短鏈脂肪酸激活炎癥小體、上調(diào)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)的表達(dá)相關(guān)[16]。短鏈脂肪酸通過(guò)激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答提高機(jī)體對(duì)病原微生物及其他病原體的清除能力，實(shí)現(xiàn)抗病原微生物免疫的正向調(diào)節(jié)[17-19]。腸道菌群還能通過(guò)模式識(shí)別受體調(diào)節(jié)參與炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)以及抗菌肽的產(chǎn)生[19]。在使用益生菌進(jìn)行干預(yù)方面，目前研究較多的為乳酸菌(Lactobacillus)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)，其在呼吸道病毒感染動(dòng)物模型中的保護(hù)作用已被充分證實(shí)[7]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究從腸道菌群和微生態(tài)制劑的角度出發(fā)，探索其與呼吸系統(tǒng)疾病如病毒性肺炎[20-21]、細(xì)菌性肺炎[9,22]、支氣管哮喘[23-24]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[25-26]等的預(yù)防與治療的相關(guān)性。

2.2 益生菌在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

2.2.1益生菌與肺炎

肺炎特別是重癥肺炎患者常出現(xiàn)菌群紊亂、免疫功能低下等并發(fā)癥。研究表明，益生菌制劑可有效調(diào)節(jié)肺部感染患者的腸道菌群，建立正常共生菌落，減輕潛在致病微生物對(duì)腸道的侵襲，降低局部病灶炎癥反應(yīng)及腸源性疾病發(fā)生率[9,27]。已有研究證實(shí)，益生菌可改善肺炎患者特別是老年重癥患者的肺功能，其原因可能與益生菌制劑能有效減輕患者腸道局部炎癥反應(yīng)、減少炎癥因子隨血液循環(huán)進(jìn)入肺臟，進(jìn)而減輕肺毛細(xì)血管及肺泡損傷有關(guān)[28-29]。

機(jī)械通氣是利用呼吸機(jī)維持氣道通暢的搶救手段，可有效改善重癥肺炎伴呼吸衰竭患者的血氧飽和度。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是機(jī)械通氣常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命。多項(xiàng)研究顯示，對(duì)于需要機(jī)械通氣的患者，特別是老年人和兒童，早期進(jìn)行益生菌治療可有效預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生，降低機(jī)械通氣患者繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)[29-32]。

2.2.2益生菌與支氣管哮喘

通過(guò)益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用，治療和預(yù)防支氣管哮喘的效果尚存在爭(zhēng)議[33]。目前，用于研究治療支氣管哮喘的益生菌主要包括加氏乳桿菌A5(LactobacillusgasseriA5)、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、副干酪乳桿菌以及丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)[34]。部分研究顯示，使用益生菌可顯著改善患兒的肺部功能和哮喘癥狀，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣應(yīng)用[35-36]。但也有研究表明，益生菌沒(méi)有顯示出對(duì)哮喘患者預(yù)防和治療的顯著優(yōu)勢(shì)[37-38]。

2.2.3益生菌與COPD

胃腸功能障礙與衰竭是COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，顯著影響治療效果及預(yù)后。COPD患者腸道益生菌群明顯少于正常人，且腸道微生態(tài)失衡與AECOPD發(fā)生率相關(guān)[39]。研究顯示，益生菌輔助治療AECOPD可促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、降低血清D-乳酸和內(nèi)毒素水平、減輕腸黏膜通透性、減輕內(nèi)毒素血癥，對(duì)AECOPD患者有一定效果，且安全性良好[40-41]。

2.3 益生菌在其他疾病方面的臨床應(yīng)用

除呼吸系統(tǒng)疾病外，益生菌在急慢性腹瀉[42]、小兒輪狀病毒性腸炎[43-44]、抗生素相關(guān)性腹瀉[45-46]、乳糖不耐受[47]、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎[48]、功能性胃腸道疾病[49-50]、肝臟疾病[51-52]、過(guò)敏性疾病[35,53-54]、胃潰瘍[55]、糖尿病、心血管疾病[56-57]、腫瘤[58-59]等領(lǐng)域均有一定的臨床研究進(jìn)展。

2.4 益生菌在COVID-19中應(yīng)用的合理性

在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)與國(guó)家中醫(yī)藥管理局2020年1月27日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》(簡(jiǎn)稱“診療方案”)中，腸道微生態(tài)的平衡被納入治療措施的一部分[60]。直至2020年3月4日更新的第七版診療方案，益生菌這一治療藥物得到保留[61]。診療方案指出，對(duì)于重癥、危重癥病例，可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。危重癥患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)中共生菌群的平衡破壞，易出現(xiàn)繼發(fā)感染；還可因腸道細(xì)菌移位，導(dǎo)致內(nèi)源菌機(jī)會(huì)感染[62]。根據(jù)鐘南山院士研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一篇針對(duì)1099例COVID-19患者臨床特點(diǎn)分析的結(jié)果顯示，重病患者腹瀉發(fā)生率高于非重病患者[5.8%(10/173)比3.3%(31/926)]，達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(入住重病監(jiān)護(hù)病房、使用人工呼吸機(jī)或死亡)的患者腹瀉發(fā)生率高于未達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者[6.0%(4/67)比3.6%(37/1032)]，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Wang等[63]近期發(fā)表的論文中納入了138名COVID-19患者，結(jié)果顯示入住ICU患者中16.7%(6/36)有腹瀉?？梢?jiàn)，對(duì)于COVID-19患者，益生菌可能成為臨床應(yīng)用的選擇[64]。據(jù)報(bào)道，在COVID-19腹瀉患者的糞便中可檢測(cè)出新型冠狀病毒(nCoV-19)[65]。目前，尚無(wú)證據(jù)證明益生菌可對(duì)nCoV-19產(chǎn)生直接的作用，但其可以幫助患者特別是重癥患者預(yù)防繼發(fā)感染、調(diào)節(jié)菌群紊亂、提高免疫功能。根據(jù)既往益生菌在其他肺部疾病和其他系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)，其在COVID-19中的應(yīng)用有一定合理性。

3 結(jié)論

綜上，現(xiàn)有證據(jù)已證實(shí)微生態(tài)制劑在非COVID-19、支氣管哮喘、COPD等呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)等疾病中應(yīng)用有較好的有效性與安全性。根據(jù)已有經(jīng)驗(yàn)，微生態(tài)制劑可幫助患者特別是重癥患者預(yù)防繼發(fā)感染、調(diào)節(jié)菌群紊亂、提高免疫功能，其在COVID-19中的應(yīng)用有一定合理性，但其對(duì)nCoV-19的直接作用尚缺乏臨床證據(jù)。