李為成 黎培愛(ài) 武志全

腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)是指缺血性腦卒中后，因再灌注治療所引起的腦組織進(jìn)一步損傷現(xiàn)象。腦卒中是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的主要病因之一，其中急性缺血性腦卒中約占80%[1]。臨床中通過(guò)再灌注療法開(kāi)通閉塞血管、恢復(fù)血液運(yùn)行從而挽救缺血半暗帶組織[2]。但是大量研究證明再灌注易引起機(jī)體產(chǎn)生矛盾的組織反應(yīng)，導(dǎo)致腦功能不但不能恢復(fù)，甚至出現(xiàn)更加嚴(yán)重的機(jī)能障礙[3]。中醫(yī)認(rèn)為本病多是繼發(fā)于中風(fēng)，又因其病理階段的特殊性，以虛實(shí)夾雜為多見(jiàn)，而傳統(tǒng)中風(fēng)的病理機(jī)制事實(shí)上不能完全解釋CIRI的病機(jī)?，F(xiàn)“虛氣留滯”理論從中醫(yī)整體觀出發(fā)，能更加精確地概括腦缺血再灌注損傷的整個(gè)病理過(guò)程，目前該理論已應(yīng)用于指導(dǎo)腦、心、腎等多系統(tǒng)疾病的診治[4-5]。本文基于“虛氣留滯”理論探討腦缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)理和臨床治法，以期為臨床治療CIRI提供理論依據(jù)，從而能夠指導(dǎo)臨床辨證施治。

1 “虛氣留滯”是缺血再灌注損傷的基本病機(jī)

“虛氣留滯”理論是王永炎教授依據(jù)宋代楊士贏《仁齋直指方》中“虛氣留滯”理論，并結(jié)合自身多年的腦病臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)踐所形成的病機(jī)理論[6]?！疤摎饬魷?，指元?dú)馓撍?，氣血津液等流?dòng)物質(zhì)發(fā)生郁滯的病理變化?！疤摎饬魷笔侨毖俟嘧p傷的基本病機(jī)，貫穿于整個(gè)病理過(guò)程中，并以不同的形式影響CIRI的形成與轉(zhuǎn)歸。在缺血再灌注病理過(guò)程中，“虛氣”，一指因患者年老體虛，機(jī)體整體元?dú)獠蛔?，肝腎虧虛所致精虧髓減的狀態(tài)；二指因玄府阻滯[7]導(dǎo)致局部以及末端脈管氣血不足的病理狀態(tài)?！疤摎狻庇绊懡蜓\(yùn)行，病變管道氣血運(yùn)行無(wú)力，導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生；“留滯”以內(nèi)毒積聚為先，痰瘀阻絡(luò)為損，“留滯”日久傷及正氣，加重“虛氣”的程度，兩者互為因果共同導(dǎo)致缺血再灌注損傷的發(fā)病，其中“虛氣”是發(fā)病的內(nèi)在根據(jù)，“留滯”是發(fā)病的重要條件。

1.1 “虛氣”為發(fā)病之根本

1.1.1 肝腎不足之為根 CIRI的發(fā)生以缺血性腦卒中為前提。缺血性腦卒多發(fā)于中老年人群，其高發(fā)病率與該類人群生理病理特性密切相關(guān)。老年患者年過(guò)半百，肝腎漸虧，脈道虛滯，脈絡(luò)失養(yǎng)，弛張不利，功能紊亂，則引起脈中血流動(dòng)力學(xué)的變化，脈中氣血失和，氣滯血阻而為病。此外肝腎為精血同源之臟，患者年老體虛，肝腎漸虧，精血漸衰，諸臟失養(yǎng)，脾虛失運(yùn)，胃虛失化，水谷精微運(yùn)化不利，引起脈中血液成分異常，則致津聚成痰，痰阻成濁，濁滯成瘀，瘀壅成毒，促使栓塞的形成。研究觀察發(fā)現(xiàn)年齡與缺血性腦卒中發(fā)生率呈正相關(guān)，是缺血性腦卒中的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8]，正是老年人生理特殊性決定其作為缺血性腦卒中的高發(fā)人群。高齡導(dǎo)致機(jī)體各器官功能下降，血管脆性增加，彈性降低，導(dǎo)致血流速度減慢，引發(fā)血栓形成，增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。患者年老而肝腎衰，與本病的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

1.1.2 氣血不足之為本 缺血性腦卒中發(fā)生后，血栓導(dǎo)致病變血管完全或不完全閉鎖，從而氣血運(yùn)行受阻，加之脈管缺血缺氧，出現(xiàn)局部及末端微循環(huán)氣血不足之象。此時(shí)進(jìn)行血管再通治療，即使恢復(fù)氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，但由此引發(fā)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步阻礙氣血運(yùn)行，加重氣血不足之象。氣血之于腦血管既是物質(zhì)基礎(chǔ)，更是其功能發(fā)揮的能量來(lái)源，氣血不足則直接影響脈管結(jié)構(gòu)的完整與功能的正常發(fā)揮。

韓晶巖教授[9]認(rèn)為氧氣(氣)和水谷精微(血)，經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。缺血栓塞、病變血管局部及末端微循環(huán)缺血缺氧、氣血不足，則產(chǎn)生ATP的氧氣及水谷精微缺乏，導(dǎo)致ATP合成減少、降解增加，線粒體呼吸鏈功能紊亂，能量代謝異常。此時(shí)再灌注恢復(fù)血供，不但不能增加ATP的生成且易誘發(fā)氧自由基損傷與鈣離子超載，影響血管壁細(xì)胞收縮及內(nèi)皮細(xì)胞間連接[10]，出現(xiàn)氣血不足之象。在中醫(yī)學(xué)理論中，氣能運(yùn)行固攝精血津液，血能濡養(yǎng)滋潤(rùn)脈腑官竅，若氣不足則失用，血不足則失榮，進(jìn)而導(dǎo)致血管舒縮功能降低以及通透性增加。其中血腦屏障通透性增高是缺血再灌注損傷病理過(guò)程的中心環(huán)節(jié)，也是各種病理作用的共同通路，現(xiàn)代研究證明，缺血再灌注后ATP的耗竭，可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)K+水平、乳酸酸中毒以及細(xì)胞外谷氨酸的釋放等因素，加劇血腦屏障結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致通透性增加[11]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)再灌注后細(xì)胞內(nèi)鈣超載可擴(kuò)大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，增大血腦屏障通透性，并且可以通過(guò)增加活性鈣調(diào)蛋白，使5-羥色胺和去甲腎上腺素釋放增多，導(dǎo)致腦血管收縮痙攣，影響血液的運(yùn)行[12]，造成腦缺血后低灌注。正是由于整體或者微觀的氣血不足，從而導(dǎo)致CIRI的發(fā)生或發(fā)展。

1.2 “留滯”為發(fā)病之標(biāo)

1.2.1 內(nèi)毒積聚為損 “虛氣”導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生，氣不足則失用，血不足則失榮，脈府失和，脈中氣血留滯，壅滯腦絡(luò)，腦絡(luò)不通。腦缺血再灌注發(fā)生于腦缺血之后，此時(shí)病理階段特殊，以邪毒內(nèi)生，積聚脈府為主。能量代謝障礙所引發(fā)的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，才是腦缺血再灌注損傷的主要原因[13]。再灌注治療后，血管再通以恢復(fù)氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，但因大部分線粒體已在缺血過(guò)程中被破壞，ATP耗竭所引發(fā)的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)如自由基迅速增加、興奮性氨基酸大量釋放、炎癥介質(zhì)、趨化因子以及黏附分子表達(dá)的堆積，進(jìn)一步加重腦組織損傷[14-15]，該過(guò)程所產(chǎn)生的大量有害物質(zhì)類似于中醫(yī)的“內(nèi)毒”。中醫(yī)所謂“內(nèi)毒”是指原本適應(yīng)機(jī)體生命活動(dòng)的物質(zhì)超過(guò)了機(jī)體的需求而對(duì)機(jī)體形成危害[16]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為“內(nèi)毒”主要來(lái)源之一是機(jī)體在病理過(guò)程中所產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物如毒性氧自由基、炎性介質(zhì)等[17]，超過(guò)機(jī)體清除代謝的能力范圍，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列的病理改變。

邪毒內(nèi)生，積聚脈府，以致?lián)p傷腦絡(luò)，腦失充養(yǎng)，最終導(dǎo)致神機(jī)失用。神經(jīng)細(xì)胞的壞死、凋亡是腦缺血再灌注損傷的另一主要形式。缺血再灌注過(guò)程中，神經(jīng)元損傷是多個(gè)病理過(guò)程共同作用的結(jié)果，其中氧自由基扮演重要角色。一方面其能夠直接殺傷神經(jīng)元，大量的自由基與細(xì)胞內(nèi)的蛋白、核酸、脂質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)使之過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞代謝功能障礙、質(zhì)膜破裂、線粒體等細(xì)胞器解離，最后溶酶體系激活、細(xì)胞完全死亡[14]。另一方面，缺血再灌注后，其可使興奮性氨基酸沉積增加，研究發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，是引起神經(jīng)元水腫以及毒性損傷的重要原因[18]。

1.2.2 痰瘀阻絡(luò)為病 “虛氣”導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生，氣血不足加之邪毒留滯，腦絡(luò)受損逐漸加重，進(jìn)一步阻礙氣血津液的運(yùn)行，加重“留滯”狀態(tài)。津液不行則為痰，血液不行則為瘀，痰瘀互結(jié)，阻于腦絡(luò)，腦絡(luò)的損傷進(jìn)一步加重，出現(xiàn)腦水腫以及微血栓等形成“留滯”之象。腦組織水腫是腦缺血再灌注后供血區(qū)域的基本病理改變。

研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后腦水腫與細(xì)胞能量代謝有關(guān)，腦缺血再灌注時(shí)，腦細(xì)胞缺氧損傷，ATP生成減少或耗竭，細(xì)胞內(nèi)外離子環(huán)境紊亂，細(xì)胞膜上能量依賴的離子泵功能失調(diào)，大量的Na+、Cl-、Ca2+積聚細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫的發(fā)生[19]。此外血腦屏障滲透性增高是腦水腫另一個(gè)重要原因，血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的損害是腦水腫發(fā)生的病理基礎(chǔ)，其機(jī)制可能包括酶屏障受損，緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白以及水通道蛋白表達(dá)異常[20]。再灌注治療后，微循環(huán)狀態(tài)是決定缺血腦組織功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素之一[21]，而微血栓栓塞所介導(dǎo)的微血管阻塞是臨床常見(jiàn)的腦缺血再灌注損傷現(xiàn)象，直接影響再通治療后患者癥狀的改善與疾病的進(jìn)展。研究證明，缺血氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并導(dǎo)致其基質(zhì)在再灌注過(guò)程中暴露于血流中，進(jìn)而觸發(fā)血小板黏附與過(guò)度活化聚集，誘導(dǎo)微血栓形成[22]。此外白細(xì)胞浸潤(rùn)是另一個(gè)導(dǎo)致微栓塞的常見(jiàn)原因，在腦缺血再灌注過(guò)程中，流入的活化白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞和活化血小板聚集在微血管床中，導(dǎo)致微血栓的形成[23]。

2 虛氣為本，留滯為標(biāo)，互為因果成復(fù)合病邪

缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，在不同的病理階段具有不同的特征，但總體以虛氣(肝腎虧虛、氣血不足)為本，留滯(內(nèi)毒積聚、痰瘀阻絡(luò))為標(biāo)，且兩者相互影響，互為因果成螺旋柱模式。所以針對(duì)復(fù)合病邪，治療時(shí)應(yīng)“補(bǔ)虛”與“通滯”雙管齊下，滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血以補(bǔ)其虛，活血解毒、滌痰祛濁以通其滯。

2.1 滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血以補(bǔ)其虛

年老體衰，元?dú)馓澨?，氣血不足為本病之本。肝腎不足，氣血生化乏源而發(fā)病，故應(yīng)滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血論治。大量的單味中藥以及中藥處方已經(jīng)用于CIRI治療，具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。

王文瑄等[24]認(rèn)為益氣健脾補(bǔ)腎法防治CIRI有積極療效，單味藥、復(fù)方均在改善CIRI損傷當(dāng)中獲得了較為顯著的進(jìn)展。劉釗等[25]基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析和總結(jié)中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷的藥物主要以益氣活血化瘀類藥物為常見(jiàn)，但同時(shí)又參以補(bǔ)肝腎精血之藥物，以補(bǔ)腎中精氣之不足。高曉蘭等[26]發(fā)現(xiàn)了加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯能增加大鼠腦缺血再灌注損傷后海馬區(qū)NGB陽(yáng)性神經(jīng)元的表達(dá)，減少腦缺血再灌注損傷后大鼠的腦組織梗死體積，對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)作用。還有以補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而來(lái)的康腦液可以通過(guò)降低缺血再灌注損傷大鼠腦組織中谷氨酸含量和谷氨酸/氨基丁酸的比值從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[27]。通過(guò)相關(guān)文章的論述可以發(fā)現(xiàn)，益氣活血類方藥可以從不同方面，通過(guò)抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激等途徑對(duì)CIRI后神經(jīng)血管單元損傷起到良好的保護(hù)作用[28]。李凈等[29]實(shí)驗(yàn)研究證明益氣活血法具有降低血腦屏障通透性的作用，其機(jī)制可能與減少ICAM-1、MMP-2/9蛋白表達(dá)相關(guān)。同樣，黃太權(quán)等[30]實(shí)驗(yàn)研究證明益氣活血方具有改善神經(jīng)功能，減輕腦水腫的作用，其可通過(guò)不同的作用環(huán)節(jié)，阻斷腦缺血再灌注后的瀑布性損害反應(yīng)，具有比較好的保護(hù)腦缺血再灌注損傷的整體療效。

2.2 活血解毒、滌痰祛濁以通其滯

內(nèi)毒積聚、痰瘀阻絡(luò)為本病之標(biāo)。脈府失和，脈中氣血留滯，壅滯腦絡(luò)，腦絡(luò)不通，以致邪毒內(nèi)生、積聚脈府，當(dāng)以活血解毒；津液不行則為痰，血液不行則為瘀，痰瘀互結(jié)，阻于腦絡(luò)，當(dāng)以滌痰祛濁以通其滯。

趙見(jiàn)文等[31]在濁毒理論指導(dǎo)下，進(jìn)行了化濁解毒活血通絡(luò)方的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)化濁解毒活血通絡(luò)法對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠的行為學(xué)能力及海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。中藥腦脈通(大黃、人參、川芎、葛根)通過(guò)益氣活血、解毒降濁的作用，可使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療CIRI的修復(fù)神經(jīng)功能作用提前并且增強(qiáng)，其作用途徑可能與增強(qiáng)突觸重建相關(guān)生長(zhǎng)蛋白GAP-43水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元突觸重建相關(guān)[32]。加味滌痰湯(膽南星、石菖蒲、橘紅、梔子、炙半夏、枳實(shí)等)可改善腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織損傷和自噬，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)自噬活性，可能與下調(diào)LC3Ⅱ、Beclin1表達(dá)，上調(diào)p62表達(dá)有關(guān)[33]。血府逐瘀膠囊(川芎、當(dāng)歸、紅花等)行氣活血、化瘀通絡(luò)，通過(guò)調(diào)節(jié)NOS亞型的表達(dá)來(lái)發(fā)揮對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織的保護(hù)作用[34]。

3 小結(jié)

腦缺血再灌注損傷是一個(gè)由不同的病理機(jī)制相互作用而形成的共同病理改變，再灌注后的損傷程度與眾多因素有密切關(guān)系，這些眾多因素或環(huán)節(jié)相互作用，互為因果，最終導(dǎo)致缺血區(qū)域不可逆性損傷。“虛氣留滯”較全面地概括了缺血再灌注損傷的基本病機(jī)，其貫穿于整個(gè)病理過(guò)程中，并以不同的形式影響CIRI的形成與轉(zhuǎn)歸。從“虛氣留滯”論治，可將缺血再灌注損傷復(fù)雜的病機(jī)特點(diǎn)簡(jiǎn)單化、條理化，抓住疾病的主要病機(jī)，注重對(duì)CIRI不同階段進(jìn)行病理概括，為辨證治療腦缺血再灌注損傷的臨床實(shí)踐提供一定的理論依據(jù)。但值得注意的是，本文只是將CIRI不同病理機(jī)制近似的概括為“虛氣”和“留滯”，其中具體的病機(jī)關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者在中醫(yī)藥防治腦缺血再灌注損傷的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究上做了大量工作，可調(diào)控CIRI的藥理靶點(diǎn)和有效成分被逐漸挖掘出來(lái)，明確中醫(yī)藥對(duì)調(diào)節(jié)腦缺血再灌注損傷的信號(hào)通路的影響，從而能夠更好地落地臨床診治將成為未來(lái)研究的方向。