鄭玲 張文生

梔子，又稱白蟾、山梔、黃梔子，始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》中品，為茜草科植物梔子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實。梔子主要分布在中國長江以南及周邊亞洲國家如越南、日本、緬甸和印度。梔子性寒、味苦，歸心、肝、肺、胃、三焦經(jīng)，有清熱利尿、涼血解毒、瀉火除煩之功。內(nèi)服用于黃疸尿赤、熱病心煩、目赤腫痛、血淋澀痛、火毒瘡瘍，外用可治扭挫傷痛。梔子主要含化學(xué)成分包括環(huán)烯醚萜類(梔子苷、京尼平等)、二萜類化合物(西紅花苷、西紅花酸等)、三萜、黃酮、有機酸酯、揮發(fā)油、多糖、膽堿及各種微量元素[1]。梔子苷是梔子的主要活性成分，親水性強，經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解得到苷元京尼平。萜類化合物西紅花苷是梔子提取物的有效成分，西紅花酸為其水解產(chǎn)物?，F(xiàn)代研究表明，梔子有抗動脈粥樣硬化、降糖、抗菌、保肝利膽、抗腫瘤、抗抑郁及神經(jīng)保護等廣泛的藥理作用。

1 降血糖作用

臨床上，梔子用于治療“消渴”，《藥性論》載其“明目，治時疾，除熱及消渴口干，目赤腫痛”，現(xiàn)代藥理研究表明其可能存在多種作用機制。α-葡萄糖苷酶是糖類水解酶，可將碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖進入血液，升高血糖，與許多代謝紊亂疾病有密切關(guān)系。梔子有效部位梔子黃色素作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠，可抑制α-糖苷酶，延緩淀粉分解速度，抑制小腸吸收，起到顯著降低糖尿病小鼠血糖作用[2-3]。梔子苷能顯著降低鏈脲佐菌素糖尿病小鼠血糖[4]，激活A(yù)MPK、乙酰輔酶A合成酶，抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，并阻礙HepG2細胞肝糖元生成作用[5]；梔子苷作用于INS-1胰腺β細胞可激活胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)，改善葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時增加血紅素加氧酶-1和Bcl-2蛋白水平，加速硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, Txnip)降解，抑制Txnip介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及高糖誘導(dǎo)的細胞損傷，對胰島細胞具有保護作用[6-7]。京尼平可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型大鼠、胰島β細胞和脂肪細胞胰島素抵抗及相關(guān)代謝綜合征，提高肝線粒體功能[8-9]。

綜上，梔子可能通過：(1)抑制α-糖苷酶，延緩小腸吸收；(2)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，抑制肝糖元生成；(3)激活GLP-1 R信號通路，促進胰島素分泌；(4)抑制氧化應(yīng)激及細胞凋亡，保護胰島細胞；(5)改善胰島素抵抗；發(fā)揮降血糖作用。

2 抗動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化與脂質(zhì)代謝功能障礙及炎癥有關(guān)，血管平滑肌增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化為主要病理改變。梔子有顯著的抗炎、抗氧化、抗血管平滑肌增生作用，在抗動脈粥樣硬化天然藥物研究中有重要價值。

低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)可運載膽固醇進入外周組織細胞，并被氧化為氧化型低密度脂蛋白(oxidant LDL, ox-LDL)；當LDL或ox-LDL超標時，膽固醇積聚在動脈壁上，引起動脈粥樣硬化[10]。梔子苷能明顯縮減高膽固醇飼喂的載脂蛋白E缺陷小鼠主動脈粥樣硬化區(qū)域，顯著降低血清中膽固醇及LDL含量，同時提高脾臟調(diào)節(jié)性T淋巴細胞及相關(guān)細胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β1和IL-10)含量[11]。梔子苷通過MAPK信號通路降低ox-LDL處理的RAW264.7細胞總膽固醇，改變泡沫細胞基因異常甲基化[12]。西紅花苷可降低體內(nèi)巨噬細胞中膽固醇酯及ox-LDL的含量，抑制泡沫細胞出現(xiàn)，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[13]。

因此，梔子可通過抑制炎癥和氧化應(yīng)激損傷，降低膽固醇、LDL和ox-LDL水平，抑制膽固醇積聚，防止泡沫細胞出現(xiàn)和基因異常甲基化，共同起到調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化作用。

3 神經(jīng)保護作用

3.1 腦缺血保護作用

腦缺血造成的神經(jīng)細胞損傷與 ROS及炎癥刺激有關(guān)。黃芪-梔子藥對和梔子單味藥均能顯著縮減腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺失，顯著降低NO、丙二醛、一氧化氮合成酶、NF-κB 水平，升高超氧化物歧化酶水平[14]。梔子苷、黃芩苷配伍可抑制腦出血模型大鼠炎癥反應(yīng)上游信號通路，保護大腦免受繼發(fā)性損傷[15-16]。

水通道蛋白-4是最主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白，參與腦血管病、腦挫傷、炎癥等引起的腦水腫病理學(xué)進程。腦缺血可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)表達，MMP-2和MMP-9含量與缺血性腦損傷有密切相關(guān)性。梔子苷作用于線栓法大腦中動脈缺血/再灌注損傷模型大鼠，可降低水通道蛋白-4水平，顯著抑制MMP-9及MMP-2表達[17]。梔子苷可減少局灶性腦缺血模型大鼠海馬CAI區(qū)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α)表達，抑制神經(jīng)元凋亡。梔子苷還可抑制缺氧/復(fù)氧SHY-5Y細胞蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、NF-κB、ERK1/2、IκB活化，抑制Toll樣受體4(toll-like receptors, TLR4)通路發(fā)揮抗炎作用，促進腦缺血損傷恢復(fù)[18]。

因此，梔子可通過改善氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)缺血性腦損傷相關(guān)蛋白(水通道蛋白-4、MMP-9、MMP-2)表達，抑制TLR4通路，削弱炎癥反應(yīng)，共同作用抑制細胞凋亡，促進缺血恢復(fù)，起到對腦缺血的保護作用。

3.2 對神經(jīng)退行性疾病的作用

梔子有傳統(tǒng)的益智開竅功效,現(xiàn)代藥理研究表明，梔子能調(diào)控關(guān)鍵靶點(如膽堿酯酶、碳酸酐酶2等)，影響轉(zhuǎn)錄因子、類固醇激素受體活性，調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶和雌激素信號通路等多條代謝途徑，發(fā)揮對神經(jīng)退行性疾病的治療作用[19]。

西紅花苷可提高老年癡呆果蠅以及學(xué)習(xí)記憶損傷小鼠(Aβ25-35側(cè)腦室注射或?qū)锼醾?cè)腦室注射)學(xué)習(xí)記憶能力，抑制Janus酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子1信號通路，抑制神經(jīng)炎癥[20]。梔子苷能有效阻止鏈脲佐菌素、AlCl3誘導(dǎo)的AD模型大鼠空間認知障礙，改善帕金森病(Parkinson disease, PD)小鼠平衡和運動協(xié)調(diào)能力，降低細胞凋亡數(shù)目[21]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)可介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞活化，釋放促炎性介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥。梔子苷能有效阻斷BV2小膠質(zhì)細胞中Aβ誘導(dǎo)的RAGE依賴性信號傳導(dǎo)通路，抑制神經(jīng)炎癥[22]。梔子苷、京尼平、西紅花苷和西紅花酸均可抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠膠質(zhì)細胞NO釋放，減弱TNF-α、IL-1β、前列腺素、細胞內(nèi)活性氧和NF-κB的活化及釋放[23]。

4 抗抑郁作用

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，屬精神疾病范疇。梔子為臨床抗抑郁中醫(yī)復(fù)方常用單味藥，其抗抑郁作用可能與抗炎、激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號通路有關(guān)。

梔子豉湯能改善慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激所致小鼠抑郁程度，調(diào)節(jié)5-羥色胺代謝相關(guān)菌群紊亂及炎癥水平[24]。京尼平通過調(diào)節(jié)糖酵解/糖異生、三羧酸循環(huán)和脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗抑郁作用[25]；同時，京尼平可下調(diào)抑郁樣小鼠DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達趨于正常，糾正產(chǎn)前壓力引起的抑郁樣行為[26- 27]。梔子醇提物和梔子苷可增加焦慮癥大鼠的社交時間，在尾部懸吊測試中表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用，與海馬紋狀體5-羥色胺及單胺氧化酶水平升高有關(guān)[28]。另外，胰高血糖素樣肽-1受體激活可觸發(fā)磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶、糖元合成酶激酶3β磷酸化，增強線粒體功能，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷，促進細胞存活。梔子苷作為一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，在反復(fù)應(yīng)激抑郁癥模型小鼠中，可降低海馬中的促炎性細胞因子(IL-1β和TNF-α)水平，恢復(fù)胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號相關(guān)蛋白的表達，抑制神經(jīng)元凋亡，明顯改善小鼠抑郁樣行為[29]。

綜上，環(huán)烯醚萜類(梔子苷和京尼平)為梔子主要抗抑郁活性成分，通過改變神經(jīng)營養(yǎng)因子或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平異常，激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號通路發(fā)揮抗抑郁作用。

5 保肝利膽作用

梔子具有顯著的保肝利膽作用，能夠減少肝臟自由基生成并增強自由基清除能力，抑制炎癥因子釋放，促進膽汁分泌和排泄，預(yù)防肝細胞損傷。

梔子果實和根能明顯減輕黃疸型肝炎模型小鼠肝臟病理損傷及炎癥因子表達，增強肝臟中超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化酶水平[30]。梔子苷可改善四氯化碳、刀豆蛋白A、乙酰氨基酚攻擊所致的肝損傷，降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶血清水平，提升谷胱甘肽水平和抗氧化酶的活性，抑制肝組織中一氧化氮、丙二醛產(chǎn)生，下調(diào)促炎因子表達，明顯改善肝組織變性、壞死[31- 32]。京尼平可降低D-氨基半乳糖和脂多糖(D-GalN/LPS)誘導(dǎo)的肝損傷小鼠死亡率，抑制血清轉(zhuǎn)氨酶活性和脂質(zhì)過氧化作用，抑制NF-κB核易位，對高糖損傷心肌H9c2細胞和D-氨基半乳糖/LPS肝損傷小鼠細胞凋亡起到抑制作用[33]。西紅花苷作用于高脂飲食雄性Wistar大鼠，可減輕大鼠肝臟脂肪變性引起的肝損傷。

梔子經(jīng)大鼠十二指腸給藥，可增加大鼠膽汁流量，降低膽固醇含量，收縮膽囊，抑制膽紅素生成。梔子通過誘導(dǎo)刷狀緣膜側(cè)外排型轉(zhuǎn)運體表達，增加膽酸鹽排泄；抑制膽酸鹽合成限速酶表達，抑制膽酸鹽合成，起到降低膽酸鹽蓄積作用，發(fā)揮“利膽”功效[34]。

6 抗腫瘤作用

京尼平能抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達，顯著抑制激素非依賴性前列腺癌裸鼠腫瘤生長、增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[35]。京尼平通過劑量依賴性方式經(jīng)早期生長反應(yīng)基因1/細胞周期蛋白依賴性抑制劑信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)胃癌AGS細胞、PC3人前列腺癌細胞的細胞凋亡，阻滯生長周期[36- 37]；對膀胱癌細胞、HeLa細胞的抑制呈劑量依賴性，可顯著增加細胞凋亡百分比，改變線粒體膜電位，抑制PI3K和Akt磷酸化，使膀胱癌細胞停滯在G0/G1期；同時，京尼平可顯著激活c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)蛋白，升高p53蛋白水平，進一步誘導(dǎo)bax蛋白積累，誘導(dǎo)細胞凋亡[38]。京尼平對愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和EBV相關(guān)癌癥(伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌)有抑制作用，在EBV相關(guān)胃癌(EBVaGC)SNU719細胞中，京尼平能誘導(dǎo)EBV C啟動子和腫瘤抑制基因BCL7A甲基化，阻滯細胞周期進程，EBV潛伏/裂解基因呈劑量依賴性上調(diào)，EBV F啟動子活化，實現(xiàn)EBV裂解激活，抑制EBV感染[39]。

抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達，激活JNK信號通路，誘導(dǎo)癌細胞凋亡，阻滯細胞周期進程，可能是梔子發(fā)揮抗腫瘤作用的重要途徑。

7 抗菌作用

梔子對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌、霍亂桿菌、白喉桿菌、結(jié)核桿菌等有中等強度抑制作用。梔子醇提取物顯示出抗大腸桿菌、木霉菌、側(cè)耳真菌活性[40]。水浸液在體外能抑制各種皮膚真菌，殺死鉤端螺旋體及血吸蟲，并具有抗埃可病毒作用。梔子環(huán)烯醚萜類化合物對銅綠假單胞菌和毛癬菌有輕微活性。

梔子對變形桿菌屬和枯草芽孢桿菌抗菌機制也存在一定差別。梔子黃色素可導(dǎo)致變形桿菌屬細胞膜破裂，抑制枯草芽孢桿菌的生長[41]。梔子葉提取物常規(guī)加熱獲得無毒環(huán)保的鐵納米材料，對大腸桿菌、小腸沙門氏菌、變形桿菌和金黃色葡萄球菌都具有抗菌活性，證實了梔子-鐵納米顆粒的潛在生物活性[42]。

目前梔子抗菌的確切機制仍有待進一步深入研究。梔子醇提物抗菌譜廣，有望開發(fā)為新型天然食品防腐劑。低濃度梔子提取物為細菌生長和繁殖創(chuàng)造了條件，應(yīng)關(guān)注梔子濃度與細菌種類改變的相關(guān)性，促進天然食品防腐劑開發(fā)。

8 結(jié)語

綜上所述，梔子具有廣泛的藥理作用，尤其在降血糖、抗動脈粥樣硬化、抗菌、抗腫瘤、保肝利膽、抗抑郁、神經(jīng)保護等方面作用明顯，主要通過抑制炎癥通路、氧化應(yīng)激并激活胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮藥理作用。梔子資源豐富，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，隨著醫(yī)學(xué)的進步，梔子的化學(xué)成分、藥理作用機制研究將越來越深入，這為梔子的臨床應(yīng)用、資源利用和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供借鑒。