急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一類臨床危重癥疾病，主要是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈嚴(yán)重閉塞而引起心肌缺血壞死，目前在我國呈上升趨勢(shì)，具有較高致死、致殘率和高治療花費(fèi)，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康及財(cái)產(chǎn)安全。研究發(fā)現(xiàn)，AMI病人無論是否合并糖尿病，其發(fā)病早期都常常出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)，AMI合并SH的發(fā)生率為25%～50%[1]。AMI早期血糖輕度上升是一種防御反應(yīng)，可以增加梗死周圍缺血心肌的能量供給，減少心肌損傷，但隨著血糖的顯著升高，可產(chǎn)生很多有害的病理生理影響，提示預(yù)后不良，短期住院死亡、心源性休克、心力衰竭等發(fā)生率都升高[2]，AMI合并SH病人的住院死亡率是無SH病人的3.6倍[3]，且非糖尿病合并SH的AMI病人其病情往往更嚴(yán)重。美國心血管合作項(xiàng)目顯示， 在141 680例AMI 病人中， 高血糖病人30 d和1年死亡率分別高達(dá)77% 和 46%。因此，很多學(xué)者認(rèn)為可將SH作為AMI病人預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。在臨床工作中將AMI病人血糖控制在合適范圍有一定困難，但越來越多的臨床醫(yī)生開始重視AMI后的血糖控制。本研究就AMI時(shí)SH的發(fā)生原因、導(dǎo)致預(yù)后不良的機(jī)制及其治療方向進(jìn)行綜述。

1 SH的概念及其診斷標(biāo)準(zhǔn)

SH是指重癥病人在應(yīng)激因素作用下引起血糖升高的臨床現(xiàn)象。由于SH診斷困難，目前還沒有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國心臟協(xié)會(huì)糖尿病委員會(huì)把入院血糖≥7.7mmol/L(140mg/dL)診斷為SH[4]，但是因其未單獨(dú)考慮糖尿病及糖耐量異常病人而受到質(zhì)疑。目前普遍認(rèn)為對(duì)于非糖尿病病人入院后測定2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，并在急性期過后可恢復(fù)正常即可診斷為SH，而對(duì)于糖尿病病人是指血糖較前惡化，但尚無明確界限。Capes等[5]薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無糖尿病病史及有糖尿病病史的AMI病人，入院血糖>6.1～8.0 mmol/L和10.0～11.0 mmol/L時(shí)住院死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Koracevic曾建議以受試者工作特征曲線(ROC)來決定糖尿病和非糖尿病病人SH截?cái)嘀?。另SH的診斷還可借助糖化血紅蛋白(HbA1c)，HbA1c可反映近2～3個(gè)月的血糖水平，既往有糖尿病或糖耐量異常者HbA1c高于正常，而SH由于應(yīng)激是短期內(nèi)發(fā)生的，HbA1c水平基本處于正常范圍[6]。

2 AMI時(shí)SH的發(fā)生機(jī)制

AMI合并SH的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，當(dāng)前認(rèn)為可能與神經(jīng)內(nèi)分泌改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝異常及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等有關(guān)。

2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌改變 應(yīng)激是指人體受到強(qiáng)烈刺激后產(chǎn)生的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌改變。AMI后應(yīng)激反應(yīng)引起機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改變，主要是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸受到刺激而強(qiáng)烈興奮，引起胰島素拮抗激素(如糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、兒茶酚胺、生長激素等)分泌增加，從而使胰島素分泌相對(duì)缺乏。這些胰島素拮抗激素可以使脂肪組織的脂肪分解、肝臟的肝糖原分解和骨骼肌的蛋白分解作用增強(qiáng)，引起血糖升高。李英梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)患有SH的AMI病人，其血清皮質(zhì)醇、胰島素、胰高血糖素、生長激素水平均高于非SH的AMI病人。李欣等[8]在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸嘤蓄愃瓢l(fā)現(xiàn)，大鼠AMI后血糖都較前有所升高，并隨著缺血時(shí)間的延長，其血糖升高越明顯，而且血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)酮、胰島素水平也升高，表明下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸被激活，急性IR發(fā)生，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生了嚴(yán)重的代謝紊亂。應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素的分泌較平時(shí)增加10倍以上，而糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)蛋白質(zhì)分解及脂肪動(dòng)員，促進(jìn)糖原分解，同時(shí)還可以降低人體組織對(duì)胰島素的敏感性，減少人體組織對(duì)葡萄糖的利用。交感神經(jīng)興奮使胰高血糖素分泌增加，加快糖原分解、脂肪分解及糖異生。因此，在應(yīng)激反應(yīng)作用下，胰島素拮抗激素分泌增多及胰島素分泌水平的相對(duì)不足引起血糖升高。連續(xù)監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后出現(xiàn)SH的病人，隨著疾病康復(fù)，血糖在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)逐漸恢復(fù)，這支持AMI后血糖升高與應(yīng)激具有相關(guān)性的觀點(diǎn)。

2.2 炎癥反應(yīng) 炎癥因素在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及AMI血栓形成過程中均起著關(guān)鍵作用，而壞死心肌作為一種強(qiáng)烈致炎物質(zhì)，又加重了局部及全身的炎癥反應(yīng)。在AMI及應(yīng)激狀態(tài)下，人體免疫細(xì)胞及其他組織如肺、腎組織釋放的多種細(xì)胞因子也參與SH的發(fā)生，主要有C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素等。這些細(xì)胞因子作為炎癥介質(zhì)刺激人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)間接使胰島素拮抗激素分泌增加，并能干擾胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)導(dǎo)致IR而產(chǎn)生高血糖。楊小東等[9]臨床研究發(fā)現(xiàn)SH病人CRP、TNF-α、IL-6明顯升高，與血糖呈正相關(guān)，并參與了IR的發(fā)生。TNF-α、IL-6可以與胰島素作用的靶細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合，抑制胰島素受體底物(IRS)酪氨酸磷酸化，刺激IRS絲氨酸磷酸化等途徑阻斷胰島素信號(hào)通路，并能抑制脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子-4(GLUT4)使得葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及利用減少，從而使血糖升高[10]；另外，TNF-α、IL-6還可以激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，使得兒茶酚胺、腎上腺素等升糖激素分泌增加。核轉(zhuǎn)錄因子及一氧化氮等物質(zhì)也在SH的發(fā)展中起著一定作用。

2.3 IR 在SH早期，糖原分解及糖異生增加是血糖升高的主要原因，而應(yīng)激后期，在糖原分解及糖異生基礎(chǔ)上，IR起著關(guān)鍵作用。在細(xì)胞因子及應(yīng)激反應(yīng)等的作用下，IR發(fā)生導(dǎo)致了高血糖與高胰島素血癥的存在。炎性因子在IR的發(fā)生中起著重要作用，而TNF-α是核心因子，可以通過多種途徑導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗效應(yīng)。徐杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α誘導(dǎo)表達(dá)的Ⅰ型11β羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD1)可以引起IR，另外，還可以通過競爭性與胰島素受體結(jié)合、抑制GLUT4等直接或間接誘導(dǎo)IR[10]，曲衛(wèi)等[12]研究發(fā)現(xiàn)給予合并SH的大鼠模型注射抗TNF-α抗體可以調(diào)節(jié)肝組織胰島素信號(hào)通路，減輕應(yīng)激后大鼠急性IR程度，因此，TNF-α與SH發(fā)生有關(guān)。

3 SH對(duì)AMI病人的影響

AMI合并SH臨床常見，并常與病人不良預(yù)后相關(guān)，目前主要認(rèn)為其可能與以下幾種機(jī)制相關(guān)。

3.1 加重炎癥反應(yīng) SH可使機(jī)體細(xì)胞因子濃度[如IL-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、TNF-α]水平急劇升高，加重炎癥反應(yīng)[13]。Marfella等[14]在AMI與高血糖關(guān)系的研究也中發(fā)現(xiàn)，入院高血糖能擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心功能惡化，無論是在健康人群，還是糖尿病病人及糖耐量受損者，SH都可引起炎癥標(biāo)志物升高。Nizamutdinova 等[15]發(fā)現(xiàn)TNF-α誘導(dǎo)激活的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)途徑在心肌細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大使機(jī)體凝血功能加強(qiáng)，增加血小板功能，同時(shí)可以抑制抗凝系統(tǒng)，導(dǎo)致梗死面積增大及無復(fù)流的發(fā)生。

3.2 凝血及抗凝系統(tǒng)失衡 凝血與抗凝系統(tǒng)功能失衡是AMI血栓形成的關(guān)鍵因素。Won 等[16]發(fā)現(xiàn)高血糖可使炎癥反應(yīng)加重，導(dǎo)致體內(nèi)凝血因子含量增加而抗凝物質(zhì)的活力降低，進(jìn)而促使凝血增強(qiáng)，容易發(fā)生血栓。譚春月等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AMI合并SH病人血小板數(shù)目較糖尿病及血糖正常者明顯增多，且血小板聚集、活化能力增加，入院30 d后測定血小板計(jì)數(shù)較入院時(shí)及入院7 d明顯降低，這說明合并SH的AMI病人血栓發(fā)生率可能高于糖尿病病人及血糖正常者。AMI合并SH會(huì)使凝血系統(tǒng)發(fā)生改變，使凝血與抗凝系統(tǒng)失衡，血液處于高凝狀態(tài)，高血糖會(huì)激活血小板、誘導(dǎo)縮短纖維蛋白原半衰期，增加凝血因子Ⅶ的合成和激活，增加纖維蛋白肽A的合成和凝血酶活性，引起纖溶減少及纖溶酶原激活物抑制劑的增加，從而加重血栓形成。

3.3 誘發(fā)心律失常 AMI后應(yīng)激狀態(tài)會(huì)使體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生改變，加之可能存在的IR，使糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生改變，并抑制糖的代謝，加速脂肪組織的動(dòng)員及分解，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸。脂肪酸的增高使心肌細(xì)胞氧耗量增多，加重心肌缺血損傷，另脂肪酸增多會(huì)損害心肌細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)外鈣失衡，引起QT間期延長，容易誘發(fā)致死性心律失常。Sanjuán等[18]發(fā)現(xiàn)AMI病人當(dāng)血糖>7.7 mmol/L時(shí)，其惡性室性心律失常、心動(dòng)過速、新發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、院內(nèi)死亡發(fā)生率均較高。

3.4 增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病因素之一。氧化應(yīng)激主要指各種原因?qū)е禄钚匝?ROS)生成過多，超過了機(jī)體的清除能力，使氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞分子損傷及代謝障礙。SH本身就會(huì)通過多種途徑產(chǎn)生ROS，另外機(jī)體的高游離脂肪酸水平及胰島素抵抗會(huì)進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生。Ravid等[19]把AMI病人分為糖尿病高血糖組、非糖尿病高血糖組、血糖正常組，測定可體現(xiàn)自由基損害程度的脂質(zhì)過氧化物(LPO)中，結(jié)果顯示3組AMI病人LPO均高于正常范圍，而且高血糖組LPO升高更明顯，說明AMI合并SH會(huì)使氧化應(yīng)激程度增加。Su等[20]在急性心肌梗死大鼠模型實(shí)驗(yàn)中也有類似發(fā)現(xiàn)。高血糖可以加重自由基的損傷作用，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破潰，活化促凝血因子等，使心肌梗死面積增大及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率增加。

3.5 血管內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙在心血管疾病發(fā)病過程中起著重要作用，而AMI后SH的發(fā)生又會(huì)加重血管內(nèi)皮損傷。張麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AMI病人隨著血糖水平的升高，血管內(nèi)皮功能的損傷程度加重。SH病人微量白蛋白尿常常增加，這可能亦是血管內(nèi)皮功能受損的征兆之一[22]。高血糖可使線粒體產(chǎn)生超氧陰離子增多，可影響血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，另氧化應(yīng)激亦可使ROS產(chǎn)生增多，干擾和滅活一氧化氮(NO)，使舒血管因子NO的生物利用度下降，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂[23]。

3.6 無復(fù)流現(xiàn)象 無復(fù)流的AMI病人并發(fā)癥發(fā)生率高，目前認(rèn)為其與冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)破壞、微血栓、白細(xì)胞聚集、血小板激活、氧自由基等有關(guān)，而SH對(duì)這些機(jī)制均有作用。楊穎等[24]研究發(fā)現(xiàn)合并SH的AMI病人無復(fù)流發(fā)生率高，炎性因子超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6等水平也明顯高于非SH組，其1周及3個(gè)月時(shí)心臟彩超指標(biāo)結(jié)果更差，且主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率也更高。

4 SH的治療

現(xiàn)已明確SH與AMI的不良事件有關(guān)，在治療中，除了積極治療心肌梗死、控制外源性葡萄糖的輸注等，胰島素治療是關(guān)鍵。丁蕓等[25]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素強(qiáng)化治療可以減少并發(fā)癥的發(fā)生和改善短期預(yù)后，但是目前對(duì)于血糖控制的靶目標(biāo)及開始胰島素治療的血糖值仍不明確。葡萄糖-氯化鉀-胰島素極化液(GIK)治療學(xué)說曾經(jīng)認(rèn)為其能促進(jìn)葡萄糖利用，減少游離脂肪酸產(chǎn)生，促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，進(jìn)而改善心肌能量代謝及增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，但是目前已經(jīng)證實(shí)其并不能改善心肌梗死病人預(yù)后。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)提出SH的控制目標(biāo)值危重病人空腹血糖為7.8～10.0 mmol/L，而非危重病人空腹血糖為<7.8 mmol/L，餐后血糖應(yīng)<10 mmol/L。研究顯示使用胰島素不僅可以改善機(jī)體物質(zhì)及能量代謝，減少了高血糖引起的各種損害，而且具有明確的抗炎作用，Iwakura[26]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素強(qiáng)化治療還可以減少微循環(huán)障礙的發(fā)生。血糖控制應(yīng)個(gè)體化，注意監(jiān)測血糖，避免低血糖的發(fā)生。

5 小 結(jié)

AMI合并SH在臨床很常見，SH可增加AMI病人病死率，并能影響預(yù)后，因此，早期正確診斷SH并積極治療，可對(duì)合并SH的AMI病人產(chǎn)生積極影響。