李祎銘，王 顯

20世紀(jì)80年代，基于冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)的研究，發(fā)現(xiàn)90%以上的急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人存在冠狀動脈阻塞[1-2]，這些里程碑式的研究開啟了冠心病(coronary artery disease，CAD)治療的新時代。冠狀動脈阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with obstructive coronary artery disease，MI-CAD)的預(yù)后隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)技術(shù)的進(jìn)步和藥物治療的優(yōu)化得到改善，與之相比，冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)的治療現(xiàn)狀卻不容樂觀。一項系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，MINOCA在AMI中占5%～7%，且相較于MI-CAD，MINOCA發(fā)病年齡更低，更多見于女性人群[3]。新近發(fā)表的一項隊列研究顯示，在65歲以上老年病人中，雖然MINOCA病人12個月死亡率低于MI-CAD病人，但仍高達(dá)12.3%[4]。一項基于韓國人群的前瞻性研究顯示，在兩年的隨訪期間，MINOCA病人與MI-CAD病人的全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率及再梗死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。目前對于MINOCA的治療，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，指南尚無明確推薦[6]。中醫(yī)學(xué)對于MINOCA病因病機(jī)理論的探討尚屬空白，探尋MINOCA的治療方式刻不容緩。王顯教授提出的“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論，在中西醫(yī)結(jié)合治療心血管病的實踐中取得了豐碩的成果[7-9]。本研究試從“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論探討MINOCA的病機(jī)，為MINOCA的治療提供新思路。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MINOCA病因的認(rèn)識

MINOCA的病因主要包括動脈粥樣硬化斑塊破裂、冠狀動脈血栓栓塞、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈夾層、其他類型的2型AMI、Takutsubo心肌病和心肌炎，也有一部分MINOCA目前尚未找到明確的病因。近期一項基于光學(xué)相關(guān)斷層成像(optical coherence tomography ，OCT)技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，24%的MINOCA病人存在冠狀動脈斑塊破裂，18%的病人存在冠狀動脈血栓[10]。冠狀動脈痙攣也是MINOCA的重要病因，有28%的病人在冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗中呈陽性[1]。也有一部分病人由于冠狀動脈血管床纖維肌性發(fā)育不良[11]，或由于女性激素分泌改變、妊娠或分娩導(dǎo)致的冠狀動脈內(nèi)中膜損害，引起冠狀動脈自發(fā)性夾層或無冠狀動脈內(nèi)膜撕裂的壁內(nèi)血腫[12]，這種病理改變在行CAG檢查時往往不明顯，因此，會被診斷為MINOCA。除冠狀動脈原發(fā)病變外，由貧血、快速型/緩慢型心律失常、呼吸衰竭、低血壓、休克等因素造成的心肌供需氧失衡，發(fā)展到一定程度可造成2型AMI[13]，如果這些病人冠狀動脈無粥樣硬化病變，則同樣會被歸為MINOCA。其他非冠狀動脈原因還包括Takutsubo心肌病(又稱應(yīng)激性心肌病、心碎綜合征)和心肌炎。也有一部分MINOCA病人目前尚未找到明確的病因，仍需要進(jìn)一步的研究。

2 “絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”病機(jī)理論概述

穩(wěn)定型冠心病病人和AMI病人在中醫(yī)學(xué)中屬于胸痹、心痛的范疇，這類病人在病程中會出現(xiàn)諸如心悸、胸悶、胸痛、喘粗不安等癥狀，上述癥狀的發(fā)作往往具有發(fā)病急驟、時作時止、病情變化多端、進(jìn)展迅速等特點，與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中“風(fēng)性善行數(shù)變”的特點類似，因此，王顯教授創(chuàng)造性地提出了胸痹心痛“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”臨床假說，通過對王顯教授創(chuàng)制的“絡(luò)衡滴丸”治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的臨床研究觀察[14]，初步驗證了“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”學(xué)說。隨后對于絡(luò)風(fēng)寧1號方、絡(luò)風(fēng)寧2號方、絡(luò)風(fēng)寧3號方的一系列臨床及基礎(chǔ)研究[15-18]，為“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”病機(jī)理論的最終建立奠定了基礎(chǔ)。凡是絡(luò)脈為病而在臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)動風(fēng)征象的便可稱之為“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”，根據(jù)病人的病因及病性的虛實可分為3個方面：①實證，多因熱毒傷津，津液不足，心絡(luò)不榮，稱之為熱毒生風(fēng)，而痰熱生風(fēng)、瘀血生風(fēng)也歸于實證的范疇；②虛證，多因病人年老體弱，氣血衰敗，陰陽俱虛，心絡(luò)失養(yǎng)，稱之為絡(luò)虛風(fēng)動，根據(jù)病人主要病因的不同，可分為血虛生風(fēng)、陰虛生風(fēng)、氣虛生風(fēng)和陽虛生風(fēng)；③虛實夾雜證，多因風(fēng)邪外襲，挾寒、濕、燥、火，損傷心絡(luò)，或外風(fēng)耗傷心陰、心陽，引動內(nèi)風(fēng)，稱之為外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng)[8]。

3 基于“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論的MINOCA中醫(yī)證候分型

本課題組的既往研究顯示，Levin病變類型Ⅱ型的病人狹窄程度相對較高，在ACC/AHA病變分型中多表現(xiàn)為B2型或C型，且hsCRP、CD40等反映炎癥反應(yīng)及斑塊穩(wěn)定性的血清標(biāo)志物水平較高[19]。而辨證為“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”的病人中，Levin病變類型Ⅱ型比例顯著高于瘀血證組及痰阻血瘀證組，血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)結(jié)果也顯示，“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”組病人冠狀動脈重構(gòu)指數(shù)較高，且正性重構(gòu)比例較大[20]。由此可見，冠狀動脈病變的不穩(wěn)定性是“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”病人的基本特征。而這也是MINOCA病人的重要特點：一項基于IVUS的研究顯示，36.7%的MINOCA病人存在明顯的斑塊破裂，且在這類病人中冠狀動脈正性重構(gòu)比例明顯高于負(fù)性重構(gòu)及中性重構(gòu)[21]。因此，從冠狀動脈本身的病理改變來看，MINOCA與“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”病人相符合。根據(jù)MINOCA病人的不同發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，也可按照“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論分別分為熱毒生風(fēng)、絡(luò)虛風(fēng)動和外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng)3個證型。

3.1 熱毒生風(fēng) 熱毒凝聚，化為瘀血、痰濁，久而生風(fēng)入絡(luò)是MINOCA熱毒生風(fēng)證的基本病機(jī)。吸煙、高糖高脂飲食、社會生活壓力過大等現(xiàn)代社會的生活方式及這些生活方式所其帶來的肥胖、高脂血癥、高血壓、

糖尿病等疾病，是明確的CAD致病因素[22]，這些因素，即外感六淫、膏粱厚味、情志失調(diào)都可導(dǎo)致熱毒的產(chǎn)生。外感六淫侵襲，機(jī)體氣血逆亂，郁結(jié)臟腑、經(jīng)絡(luò)，久而生熱成毒；過食膏粱厚味，久之腸胃積熱，熱盛煉津生痰，痰熱閉阻絡(luò)脈；情志失調(diào)，肝氣郁化火毒，火毒傷津耗液，絡(luò)脈失于濡養(yǎng)。熱毒之邪入于臟腑，臟腑氣機(jī)不暢，熱毒凝聚，瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物形成。就MINOCA病人而言，即在上述致病因素作用下，斑塊和血栓形成。瘀血、痰濁皆可生風(fēng)，何紹奇[23]在《現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中指出“瘀血阻滯，脈道不通，血行不暢，筋脈失濡而手足顫動，屈伸不利，此即‘瘀血生風(fēng)”；孫思邈在《千金要方·風(fēng)?！分刑岢觥疤禑嵯喔卸鴦语L(fēng)”。此類病人臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛突然發(fā)作，程度較重，甚則“痛迫行止”，同時伴有咽干口渴、小便黃赤量少、大便干結(jié)等熱像，舌絳紅或青紫，苔黃厚膩，脈弦滑或脈數(shù)。

3.2 絡(luò)虛風(fēng)動 年老體弱，氣血陰陽虧虛，心絡(luò)失養(yǎng)是MINOCA絡(luò)虛風(fēng)動證的基本病機(jī)。絡(luò)虛風(fēng)動型MINOCA主要見于年輕女性和老年病人兩類人群。部分年輕女性在妊娠前后，由于激素分泌改變等原因，會出現(xiàn)自發(fā)性冠狀動脈夾層導(dǎo)致MINOCA的發(fā)生，但其具體機(jī)制目前尚待進(jìn)一步研究。老年病人由于基礎(chǔ)疾病較多，易于因呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、非動脈粥樣硬化因素導(dǎo)致的心臟疾病出現(xiàn)心肌供需氧失衡，當(dāng)病情嚴(yán)重，造成心肌損傷時，就會出現(xiàn)MINOCA。對于妊娠期婦女的和老年人群中醫(yī)體質(zhì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女和老年人群中不同類型的虛性體質(zhì)占比頗高[24-27]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，氣血陰陽虧虛，都會使機(jī)體出現(xiàn)動風(fēng)的表現(xiàn)，《金匱要略》認(rèn)為：“絡(luò)脈空虛，風(fēng)邪乘虛入中，并以邪中淺深”。氣血虧虛風(fēng)動與陰虛風(fēng)動早已廣為認(rèn)可。關(guān)于陽虛生風(fēng)，《素問·生氣通天論》：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”，陽氣不足則筋脈失柔，會出現(xiàn)筋脈拘攣的動風(fēng)征象。MINOCA絡(luò)虛風(fēng)動證病人的主要臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛時作時止，反復(fù)發(fā)作。心虛膽怯，氣短懶言，乏力汗出，動則尤甚，或虛煩不寐，肢體麻木。舌淡苔白，或舌紅少苔，脈細(xì)弱或沉微。

3.3 外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng) 外風(fēng)引動，激發(fā)內(nèi)風(fēng)，心絡(luò)受損是MINOCA外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng)證的基本病機(jī)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，主要包括冠狀動脈痙攣因素、Takutsubo心肌

病和心肌炎導(dǎo)致的MINOCA。無論是短時間冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛，或是較長時間的、反復(fù)的冠狀動脈痙攣，從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識都與內(nèi)風(fēng)有著密切的聯(lián)系。風(fēng)性主動，動搖不定是風(fēng)邪致病的重要特點，《素問·至真要大論》：“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”。臨床中常見的眩暈、震顫、抽搐等癥狀是風(fēng)邪致病的外在表現(xiàn)，而在機(jī)體內(nèi)部，則可表現(xiàn)為消化道平滑肌痙攣、血管平滑肌痙攣等。冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛，具有發(fā)作頻率高低各異，持續(xù)時間上長短不一的特點，又與風(fēng)邪善行而數(shù)變的特點相似。冠狀動脈痙攣屬內(nèi)風(fēng)，往往需要藥物、運(yùn)動、情緒刺激因素誘發(fā)，這些因素可歸于外風(fēng)的范疇。Takutsubo心肌病于1991年被首次報道[28]，同樣具有突發(fā)突止的風(fēng)邪致病特點，其主要發(fā)病機(jī)制可能為大量兒茶酚胺突然釋放導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，造成心臟微循環(huán)嚴(yán)重障礙，而這類病人發(fā)病前也往往存在精神或軀體應(yīng)激等誘因[29]。MINOCA病人中，心肌炎的患病率約為33%[30]，病毒感染是心肌炎病人的最主要病因[31]。心肌炎與風(fēng)邪有著密切的聯(lián)系，心肌炎病人多以風(fēng)邪束表或風(fēng)邪犯肺的中醫(yī)證候起病，發(fā)病前驅(qū)期具有明顯的發(fā)熱、鼻塞、咳嗽、咽痛、氣短、呼吸困難等中醫(yī)風(fēng)證癥狀，且發(fā)病時間多為冬春兩季，正為風(fēng)邪亢盛之時。以上病人與“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論的中外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng)關(guān)系最為密切，臨床表現(xiàn)為胸痛突發(fā)，放射痛較為明顯，痛引肩臂或咽喉、胃脘等部位不定，伴有外風(fēng)造成的咳嗽、咳痰、喘促不得，臥甚則惡寒發(fā)熱等癥狀，舌暗紅，或舌淡有瘀斑瘀點，苔薄白，脈沉緊或脈結(jié)代。

綜上所述，MINOCA的病機(jī)可以用“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”理論闡釋，在今后的臨床實踐中，需要針對不同的證候類型以祛風(fēng)通絡(luò)為核心進(jìn)行治療，優(yōu)化治療效果。