司揚揚 ，徐立然，孟鵬飛，馬秀霞，桑 鋒，李亮平，張逍顯 ，郭婭婭

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

艾滋病是由艾滋病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 引發(fā)的嚴(yán)重威脅人類健康的重大傳染性疾病, 其主要攻擊人體的免疫系統(tǒng), 使人體免疫功能喪失, 從而導(dǎo)致人體易受到病原源的感染, 最終導(dǎo)致患者死亡。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)和中醫(yī)藥的運用可使患者受損的免疫功能逐漸恢復(fù)、生存質(zhì)量明顯提高，但如何準(zhǔn)確評估患者當(dāng)前的免疫狀態(tài)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。隨著研究的不斷深入和新技術(shù)的運用，各種新的檢測方法及評估手段不斷涌現(xiàn)，能幫助臨床準(zhǔn)確了解患者的免疫功能，指導(dǎo)患者的治療。筆者從對患者免疫狀態(tài)的分類及不同檢測方法的優(yōu)劣等方面對HAART后患者的治療效果進行評價，介紹如下。

1 艾滋病患者免疫功能概述

目前，HAART療法是唯一能治療HIV/AIDS的方法，不僅能抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制感染，更重要的是能夠促進HIV/AIDS患者免疫功能的恢復(fù)。由于個體差異，HIV/AIDS患者經(jīng)HAATR治療后會表現(xiàn)出不同的免疫狀況，但國內(nèi)外對此尚未有統(tǒng)一的定義。艾滋病毒主要以CD4+T細胞為靶細胞，造成CD4+T細胞進行性較少，因此，CD4細胞絕對計數(shù)常被作為衡量HIV/AIDS患者免疫狀態(tài)的主要指標(biāo)。有報道[1]將HAART后CD4細胞計數(shù)<200個/mm3、200～500個/mm3和>500個/mm3分別稱為免疫重建不良、免疫重建不完全、免疫重建完全。杜云玲等[2]將HAART 24個月以上、CD4細胞<250個/mm3、血漿病毒載量在檢測下限以下(<40拷貝/mL)定義為免疫重建不全。黎衛(wèi)昌[3]將HAART治療≥36個月、CD4細胞絕對計數(shù) >80個/mm3～<250個/mm3、病毒載量下降至20 copies/mL以下定義為免疫功能重建不全。陳勁峰[4]提出HAART治療1年后CD4細胞計數(shù) <350個/mm3為免疫無應(yīng)答，CD4細胞計數(shù)≥350個/mm3為免疫應(yīng)答。姜擁軍將HAART治療2年后CD4細胞增加數(shù)量>300且病毒載量<50 copies/mL稱為免疫應(yīng)答，增加數(shù)量<100且病毒載量<50 copies/mL稱為免疫無應(yīng)答[5]。楊玉琪等[6]將HAART 24個月以上、CD4細胞<200個/mm3、血漿病毒載量在檢測下限以下稱為免疫重建不全。綜上所述，對于HAART治療后患者免疫功能不同階段的劃分，雖然各家有不同的見解，但都在不同程度上反映出患者目前的免疫狀態(tài)對于指導(dǎo)患者的治療及預(yù)后有重要的臨床意義。

2 艾滋病患者免疫功能的評價

艾滋病的基本病機是HIV病毒侵入人體后，導(dǎo)致機體的免疫功能特別是細胞免疫功能受到嚴(yán)重破壞, 最終引發(fā)各種機會性感染和腫瘤而導(dǎo)致死亡。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)三大功能，而艾滋病毒侵襲人體后，不僅破環(huán)患者的免疫防御，還造成免疫逃逸，導(dǎo)致異常的免疫激活。因此，除了抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制，提高患者的免疫功能也是延長患者生存時間的重要治療措施，而準(zhǔn)確評估患者的免疫狀態(tài)成為其中的關(guān)鍵。針對上述情況，不同學(xué)者從各個方面提出了不同的方法。

2.1 免疫學(xué)的療效評價

根據(jù)細胞表面抗原的差異將T淋巴分為CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞，經(jīng)過HARRT治療后，CD3+T、CD4+T細胞計數(shù)逐漸增加，CD8+細胞計數(shù)逐漸減少。雖然CD4+細胞絕對計數(shù)能夠在一定程度上反映患者的免疫狀態(tài)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)單純的計數(shù)難以準(zhǔn)確反映艾滋病患者的免疫狀態(tài)，尤其是不能反映免疫細胞的殺傷功能。有研究[7]發(fā)現(xiàn)雖然抗病毒治療后CD4+T細胞計數(shù)逐漸上升、CD8+T細胞計數(shù)逐漸下降，但其數(shù)量都很難恢復(fù)至正常值，因此CD4/CD8的比值很難恢復(fù)正常，但其恢復(fù)的過程也提示著患者免疫功能的逐漸恢復(fù)。荊凡輝等[8]提出可以將CD4/CD8比值作為評估HIV感染者免疫功能重建的新指標(biāo),其認(rèn)為雖然抗病毒治療后CD4+細胞可逐漸恢復(fù)到接近正常的水平，但機體仍存在異常的免疫激活，僅用CD4+T細胞絕對計數(shù)難以準(zhǔn)確反映接受抗病毒治療后患者的真實免疫狀況。另有研究[9]發(fā)現(xiàn)越早開始抗病毒治療越有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢復(fù)。

通過現(xiàn)代分子生物學(xué)的方法，將CD4+T淋巴細胞依據(jù)表面表達分子的不同分為CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+細胞，它們分別具有殺傷受感染細胞和輔助誘導(dǎo)作用，不同細胞亞群數(shù)量亦能反映患者的免疫功能。CD4+CD45RA+細胞是未接觸抗原的細胞。HIV/AIDS患者產(chǎn)生CD4+CD45RA+細胞的能力減弱，而且產(chǎn)生的CD4+CD45RA+細胞具有生存周期短、凋亡迅速的特點；而抗病毒治療后HIV/AIDS患者的CD4+T細胞升高主要是由于淋巴組織中的免疫細胞逐漸釋放到外周組織，但反映患者免疫功能的恢復(fù)則是CD4+CD45RA+細胞的恢復(fù)[10]。蘇俊威[11]將HARRT治療后患者按CD4+T細胞數(shù)量分為3組，發(fā)現(xiàn)CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+細胞計數(shù)與患者CD4+T細胞數(shù)量呈正相關(guān)，且各組間對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；其還發(fā)現(xiàn)CD127+在不同細胞亞群間存在明顯差異，CD127+在CD4+T細胞亞群中的表達明顯低于健康人，但隨著CD4+細胞的恢復(fù)表達亦逐漸增多，在CD8+細胞亞群雖未觀察到相反的趨勢，但卻高于正常人，CD127+作為T淋巴細胞的特異性表面標(biāo)記物在免疫功能重建作用仍有待進一步探索。岑科[12]發(fā)現(xiàn)雖然HARRT聯(lián)合中藥治療后治療組與對照組CD4+CD45RA+均升高，但組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，其對免疫功能的評價仍有待進一步的驗證。

胸腺是人體重要的免疫器官，是T淋巴細胞分化、發(fā)育、成熟的場所，還能產(chǎn)生多種細胞因子, 并且參與免疫功能的調(diào)節(jié)，因此，機體的免疫功能與胸腺息息相關(guān)[13]。在動物實驗中通常采用稱取不同組間胸腺的重量來衡量胸腺功能的改變，而人體的胸腺功能測定只能采取間接測量的方法[14-16]。T細胞受體脫氧核糖核酸重排刪除環(huán)(TREC)是胸腺內(nèi)未成熟的T細胞抗原識別受體基因重排時被刪除掉的環(huán)狀DNA片段。Douek等[17]于1998年首次報道TREC可以反映胸腺近期的輸出功能，隨后其迅速運用到患者治療后療效的評價、胸腺功能及免疫功能重建的檢測中。國外還有報道TREC與疾病進展的關(guān)系[18-20]；由于國內(nèi)HIV病毒分型與國外有所差異，國內(nèi)相關(guān)的報道較少。張海紅等[21]參閱國外相關(guān)研究，結(jié)合我國的實際情況做了類似的研究，同免疫重建成功的患者對比，發(fā)現(xiàn)免疫重建失敗患者TREC的水平明顯降低，而未進行抗病毒治療患者的TREC數(shù)量隨著CD4+細胞數(shù)量的降低而降低；其還發(fā)現(xiàn)TREC 在CD4+CD45RA+細胞中的水平遠大于CD4+CD45RA+細胞中的水平，表明TREC可以在一定程度上反映胸腺的功能。

除了特異性免疫，固有的細胞免疫亦是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其中NK細胞就是天然免疫系統(tǒng)的重要組成細胞[22]。在HIV病毒感染的早期，NK細胞被誘導(dǎo)活化，大量增殖，不僅能直接殺傷被感染的細胞，還能通過分泌細胞因子等增強機體的特異性免疫機能，抑制病毒的復(fù)制。隨著疾病的進展，NK細胞的數(shù)量逐漸減少，免疫功能的下降導(dǎo)致病毒的復(fù)制能力增強?？兹f仲等[23]探討HIV感染患者NK細胞與疾病進展及HARRT后免疫應(yīng)答相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NK細胞數(shù)量與患者CD4+細胞數(shù)量呈正相關(guān)，且與疾病進展密切相關(guān)，即NK細胞隨著患者CD4+細胞數(shù)量的減少而減少；此外，NK細胞量在預(yù)判免疫應(yīng)答有效的敏感度、特異度方面較高，提示NK細胞數(shù)量與HARRT后免疫應(yīng)答相關(guān)并在預(yù)判免疫應(yīng)答中有一定意義。國外的相關(guān)研究[24-26]也有類似的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為感染HIV后不但NK細胞數(shù)量減少，而且NK細胞的殺傷功能降低，同時激活了細胞表面的特定抗原，使其與正常人區(qū)別開來。

2.2 臨床癥狀療效評價

隨著醫(yī)學(xué)模式的變化，人們不僅關(guān)注疾病的治療效果，更加注重生存質(zhì)量、心理狀態(tài)等，并因此制定了一系列的量表?，F(xiàn)在常用的WHOQOL-HIV量表包含了生理、心理、獨立程度、社會關(guān)系、環(huán)境及精神世界等6個領(lǐng)域，28個方面共計120個問題,能夠較為全面地了解患者的整體情況[27]。金艷濤等[28]運用此表分析中醫(yī)藥綜合治療對河南省農(nóng)村地區(qū)HIV/AIDS患者生存質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)此表具有較高的信度。孟亞軍等[29]結(jié)合中國傳統(tǒng)文化，考慮患者依從性問題，制定了QOL-CHIV量表。閔夢雅[30]調(diào)查119例艾滋病患者，發(fā)現(xiàn)其生命質(zhì)量明顯低于正常人群。HIV/AIDS患者所面臨的精神心理壓力較常人更大，部分患者的精神及心理均出現(xiàn)不同程度的問題，而WHOQOL-HIV量表包含信息較多，故患者不能好好配合。張明利等[31]在大量調(diào)研基礎(chǔ)上廣泛采納不同領(lǐng)域?qū)＜业慕ㄗh，結(jié)合中國傳統(tǒng)文化的特點，創(chuàng)立包含身體狀態(tài)、心理狀態(tài)、社會狀態(tài)和一般性感覺等4個維度共計46個條目的HIV/AIDS生存質(zhì)量量表 (HIV/AIDS QOL-46)，能夠更加簡單方便地了解患者的目前狀態(tài)。

3 免疫功能重建研究中存在的問題

艾滋病作為新發(fā)現(xiàn)的疾病，在其研究過程中有很多不完善的地方，也暴露出了許多問題，如：對于患者所處的免疫狀態(tài)目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這給學(xué)術(shù)研究造成不便；不同的檢測方法可能有較大的差異，給臨床醫(yī)師判斷患者的免疫狀態(tài)及治療方案的調(diào)整造成困難。此外，我國艾滋病患者大多數(shù)分布在農(nóng)村及經(jīng)濟較為落后的地區(qū)，檢測手段落后，不能早期而敏感地發(fā)現(xiàn)疾病的變化，且某些特殊檢測指標(biāo)檢測費用高昂，患者無力負(fù)擔(dān)。最重要的是在調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)有些地區(qū)對患者的依從性教育不足，患者未能自覺的進行規(guī)律治療，從而造成了免疫功能恢復(fù)不良，甚至疾病進展。

4 小 結(jié)

近年來，雖然對患者免疫功能重建的研究越來越多，但仍然是科研中的熱點及難點，其發(fā)生過程及機制不甚清楚。了解患者的免疫狀態(tài)對治療至關(guān)重要。隨著新的治療藥物及中醫(yī)中藥的干預(yù)，免疫功能重建不良發(fā)生率逐漸減少。今后應(yīng)加強患者的依從性教育，從根源上減少其發(fā)生。此外，新的檢測方法和其他評價方法的出現(xiàn)可以更加全面掌握患者的免疫功能，為患者的治療提供有價值的臨床指導(dǎo)，從而延緩疾病進程，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間。