王莉琳 李愛新 楊雪 汪雯 吳昊

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心，北京 100069)

隱球菌性腦膜腦炎(以下簡(jiǎn)稱“隱腦”)是由新生隱球菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所引起的一種深部真菌病，是艾滋病患者的常見并發(fā)癥之一。隨著艾滋病的蔓延，隱腦的發(fā)病率也明顯升高。文獻(xiàn)報(bào)道，艾滋病合并隱腦的發(fā)病率為7%～16%[1-3]。在資源有限地區(qū)，艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎的病死率可高達(dá)40%[4]。更重要的是，一旦合并隱球菌腦膜腦炎，艾滋病患者的死亡率很高，如未經(jīng)特定的抗真菌治療，死亡率幾乎為100%，是艾滋病患者的主要死亡原因之一[5-7]。有針對(duì)性地治療隱球菌病是患者獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。為了解隱球菌性腦膜腦炎的腦脊液特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)該病診斷的臨床意義，以及不同抗真菌治療方案的療效，我們對(duì)2010年1月～2016年12月于我院住院治療的艾滋病合并新生隱球菌性腦膜腦炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期對(duì)該疾病有更多的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2010年1月1日～2016年12月31日于我院住院治療的艾滋病且合并隱球菌性腦膜腦炎的患者?；颊咄瑫r(shí)滿足下列兩條標(biāo)準(zhǔn)，才能被納入研究：①確診為HIV患者：所有患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)初篩及蛋白印跡確診HIV感染。②確診為隱球菌性腦膜腦炎[8]：患者具備腦膜炎和/或腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、頭痛、嘔吐等；且腦脊液真菌培養(yǎng)、墨汁染色陽(yáng)性或隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)結(jié)果中的任意1項(xiàng)陽(yáng)性。

除收集患者的一般資料外，還收集以下資料：①隱球菌性腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、抽搐、嗜睡等。②腦脊液相關(guān)檢查，包括顱內(nèi)壓、生化、墨汁染色、真菌培養(yǎng)和乳膠凝集試驗(yàn)等。③治療方案和轉(zhuǎn)歸。

1.2 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

①有效：無(wú)發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀，意識(shí)清楚，腦脊液常規(guī)、生化部分異常，腦脊液未見隱球菌。②無(wú)效：仍有發(fā)熱、頭痛或意識(shí)障礙等臨床癥狀，腦脊液中可查到隱球菌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究共收集67例患者，其中男60例，女7例，男女比例為8.6∶1。年齡18 ～70歲，平均年齡37.02±11.34歲?；€CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為53.7±79.9個(gè)/mm3(見表1)。

2.2 臨床表現(xiàn)

頭痛、發(fā)熱和惡心嘔吐是最常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率分別為74.6%、47.8%和40.3%。其他癥狀還有頸項(xiàng)強(qiáng)直、意識(shí)障礙、嗜睡、抽搐等(見表2)。

2.3 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為53.7(±79.9)個(gè)/mm3。腦脊液隱球菌抗原陽(yáng)性率53例(79.1%)，墨汁染色陽(yáng)性率54例(80.6%)，腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性42例(62.7%)。腦脊液檢查中，顱內(nèi)壓升高者78.9%，平均216.6(±100.3 mmH2O)。腦脊液葡萄糖2.62(±1.12)mmol/L，腦脊液蛋白0.61(±1.15)g/L，腦脊液氯化物117.74±6.03 mmol/L。

表167例艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎患者的一般資料

Tab.1Baseline data of 67 AIDS patients withcryptococcalmeningitis

病例數(shù)百分比(%)年齡(歲)<301826.930～401623.941～602131.2>6023.0性別男6089.6女710.4基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)(/mm3)<505074.650～99710.4100～19969.0≥20046.0

表267例艾滋病合并腦膜腦炎患者的臨床表現(xiàn)

Tab.2Clinical presentation of 67 AIDS patients withcryptococcalmeningitis

臨床表現(xiàn)患者數(shù)量百分率(%)頭痛5074.6發(fā)熱3247.8惡心嘔吐2740.3頸項(xiàng)強(qiáng)直2232.8意識(shí)障礙1420.9嗜睡710.4抽搐69.0視物模糊57.5

2.4 治療方案

抗真菌治療 根據(jù)WHO推薦方案，誘導(dǎo)期的首選治療方案為：兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶序貫氟康唑，療程2周。誘導(dǎo)期停藥終點(diǎn)是兩次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性。誘導(dǎo)期的替代治療方案為：兩性霉素B聯(lián)合氟康唑誘導(dǎo)治療，療程2周；或氟康唑+氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療，療程2周。此后繼用氟康唑(800 mg/d)鞏固治療，療程至少8周，然后應(yīng)用氟康唑200 mg/d進(jìn)行維持治療。 由于我院藥房沒有氟胞嘧啶，因此大多數(shù)患者誘導(dǎo)期的首選方案為國(guó)產(chǎn)兩性霉素B+氟康唑56例(83.6%)。其他患者中，誘導(dǎo)期使用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B+氟胞嘧啶9例；使用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B和氟康唑各1例。鞏固期：氟胞嘧啶5例；氟康唑43例；伊曲康唑1例；18例因死亡或自動(dòng)出院，抗真菌藥未用至鞏固期。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART) 共有40例患者啟動(dòng)HARRT，患者的治療方案如下：替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫27例；替諾福韋+拉米夫定+拉替拉韋2例；替諾福韋+拉米夫定+克力芝3例；司他夫定+拉米夫定+依非韋倫2例；齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫3例；齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平3例。

降顱壓方案 所有顱內(nèi)壓升高患者均給予甘露醇、高滲糖降低顱內(nèi)壓藥物治療。此外，由于藥物降顱壓效果不佳，6例患者接受治療性腰椎穿刺降顱壓治療，8例患者接受腰大池置管引流降顱壓治療。

2.5 轉(zhuǎn)歸

67例患者中，47例(70.1%)患者有效；20例(29.9%)死亡，其中，7例患者住院期間死亡，13例因經(jīng)濟(jì)原因或病情惡化自動(dòng)出院，3個(gè)月后電話隨訪，患者均死亡。56例接受國(guó)產(chǎn)兩性霉素B+氟康唑治療的患者中，16例(23.9%)死亡。9例接受國(guó)產(chǎn)兩性霉素B+氟胞嘧啶治療的患者中，2例(22.2%)死亡。2例患者分別接受兩性霉素B或氟康唑單藥治療，均死亡。

3 討 論

新生隱球菌屬于隱球菌屬，廣泛存在于土壤和鴿糞中，是深部感染真菌的主要菌種之一，正常人極少感染。新生隱球菌性腦膜炎是由新生隱球菌引起的顱內(nèi)感染，主要見于免疫力低下的人群。近年來(lái)，隨著艾滋病發(fā)病率升高，艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎的發(fā)病率也明顯升高，成為艾滋病的主要死亡原因之一[9-10]。

艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎多急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為頭痛和發(fā)熱等。本組患者的首要表現(xiàn)為頭痛(74.6%)，其次為發(fā)熱和惡心嘔吐(分別為47.8%和40.3%)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]。其他癥狀包括頸項(xiàng)強(qiáng)直、意識(shí)障礙、抽搐、視物模糊等。艾滋病患者的機(jī)體免疫功能進(jìn)行性受損，CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降，從而導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。機(jī)會(huì)性感染常發(fā)生于CD4+T細(xì)胞數(shù)<200 個(gè)/ mm3，而CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>100 個(gè)/ mm3時(shí)少有隱球菌感染[12-13]。本組患者中血液中CD4+T淋巴細(xì)胞明顯降低，74.6%的患者小于50個(gè)/mm3，94%的患者小于200個(gè)/mm3。艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎的腦脊液最突出的表現(xiàn)為腦脊液壓力升高。在本組患者中，67例患者中53例升高，占78.9%，平均壓力為216.6(±100.3 mmH2O)。腦脊液蛋白輕度升高，氯化物和葡萄糖輕度降低。腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，為47.6±92.6×106/L，與既往報(bào)道基本一致[14]。

艾滋病合并隱球菌性腦膜炎的治療主要包括抗真菌治療、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)、顱內(nèi)高壓處理及一般支持治療等。

目前對(duì)艾滋病合并隱腦的抗真菌治療仍存在爭(zhēng)議?？拐婢委煼矫?，WHO推薦的治療方案為包括2周的誘導(dǎo)期和8周的鞏固期，以及額外的防止復(fù)發(fā)的維持治療期。兩性霉素B+氟胞嘧啶為誘導(dǎo)期的首選方案，備選方案為兩性霉素B+氟康唑[15]。但薈萃分析表明[16]，兩性霉素B+氟胞嘧啶治療可改善該病的死亡率，而兩性霉素B+氟康唑?qū)λ劳雎蕸]有明顯改善。但對(duì)于不能應(yīng)用兩性霉素B的患者，氟胞嘧啶聯(lián)合氟康唑是可能有效的治療方案[4]。

本組患者中，56例(83.6%)患者誘導(dǎo)期治療方案選擇的是國(guó)產(chǎn)兩性霉素B+氟康唑，73.1%的患者有效。這提示在氟胞嘧啶不可及的情況下，兩性霉素B+氟康唑可以作為艾滋病合并隱腦的有效方案。近年來(lái)也有研究表明，首選方案(兩性霉素B+5-氟胞嘧啶)加用干擾素可加快腦脊液的真菌清除速度，且未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[17]。此外，多種抗真菌聯(lián)合治療艾滋病合并隱腦也得到了越來(lái)越多的研究證實(shí)。與氟康唑相比，氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶可顯著減少艾滋病合并隱腦的患者死亡率(35.1%∶53.8%)[18]。與兩性毒素B+氟康唑相比，氟康唑+伏立康唑+伊曲康唑，可顯著改善患者臨床癥狀，減少死亡率[19]。因此，聯(lián)合用藥，也是一個(gè)值得嘗試的方向。

艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎的死亡率主要出現(xiàn)在起病后4個(gè)月內(nèi)，而且患者一旦存活，大多數(shù)患者可以恢復(fù)至患病前的健康狀態(tài)[20]。因此，降低隱球菌性腦膜腦炎病死率的關(guān)鍵是早期診斷及充分、規(guī)范的治療，以減少隱球菌對(duì)腦實(shí)質(zhì)的損傷時(shí)間，挽救患者生命[21]。