任軍芳 李帥 吳晨 綜述 侯新芳 審校

胃癌（gastric cancer，GC）是威脅人類健康的疾病，且對(duì)青年人的威脅日益增加；由于年輕GC患者作為異質(zhì)性極強(qiáng)的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且具有較強(qiáng)的忍耐力，易延誤就診，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于晚期；國內(nèi)外年輕GC患者的相關(guān)研究較為局限，臨床治療面臨諸多問題，現(xiàn)就年輕GC患者的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

GC是世界上最為常見的惡性腫瘤之一。GLOBOCAN2018癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)道，2018年有超過100萬例GC新發(fā)病例，78萬例死亡，發(fā)病率和死亡率在全球分別位列第5位和第3位，東亞國家的發(fā)病率明顯較高（如日本、中國）［1］。近幾十年來GC的發(fā)病率逐漸下降，但年輕GC患者的發(fā)病率和死亡率均在增加［2-3］。多項(xiàng)研究報(bào)道年輕GC患者在GC中構(gòu)成比為5.2%～19.8%。目前，各項(xiàng)研究［4-6］對(duì)年輕GC患者的年齡定義和納入標(biāo)準(zhǔn)不同，年輕GC 患者通常被定義為年齡＜40 歲或＜45歲［4-5］。Bergquist等［3］基于大規(guī)模人群癌癥登記的40年趨勢分析中，比較從1973年至2015年20～59歲的GC病例。該研究指出，無論用何種年齡界限，年輕GC患者在GC病例中的比例穩(wěn)步上升；以60歲為界限，1973年至1995年年輕GC患者發(fā)病率年均下降1.9%，1995年至2013年年均增長1.5%（P＜0.05）。相比之下，老年GC患者的發(fā)病率在研究期間以每年1.8%的速度穩(wěn)步下降（P＜0.05）。年輕GC患者病例的比例從1990年的最低點(diǎn)18.4%迅速上升至2012年以來的每年＞30.0%（P＜0.05）。以50歲為截止年齡，發(fā)病率從1973年的7.6%略降至1982年的6%，在2015年增長至12.5%。以40歲為年齡界限，發(fā)病率從1973年1.7%的最低點(diǎn)增加至2015年的3.5%。

2 病因?qū)W

GC的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多要素、多步驟參與的過程，是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結(jié)果。在年輕GC患者中，基因的作用可能比老年GC患者更大，環(huán)境致癌物的影響較?。?］。年輕人群發(fā)病率增加的機(jī)制尚未明確，相關(guān)分析提出證據(jù)表明年輕GC 患者具有與老年GC患者不同的分子遺傳學(xué)表型［7］。在過去的十幾年里，測序技術(shù)和高通量分析的進(jìn)步為遺傳的異質(zhì)性提供新見解，這些異質(zhì)性為GC不同分子亞型的基礎(chǔ)。區(qū)分GC在年輕患者與老年患者之間發(fā)病機(jī)制的差異以及如何預(yù)防其發(fā)生至關(guān)重要。

2.1 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染是已知的最強(qiáng)烈的GC 危險(xiǎn)因素。研究表明［8］感染Hp使發(fā)生非賁門型胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍以上，在受感染的患者中，約10%發(fā)展為消化性潰瘍，1%～3%發(fā)展為胃腺癌。Hp感染主要發(fā)生在年齡較大的人群中，與性別無明顯關(guān)聯(lián)。1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）把Hp列為Ⅰ類致癌物；后來被認(rèn)為是感染相關(guān)癌癥的最常見病原體，占全球癌癥負(fù)擔(dān)的5.5%。Hp感染可產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致DNA 氧化以及突變，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的抑癌基因沉默，誘發(fā)腫瘤；部分Hp可產(chǎn)生細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA蛋白或VacA蛋白），使患者發(fā)生嚴(yán)重胃炎及遠(yuǎn)端胃的癌前病變和惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)更高［9］。此外，Hp感染會(huì)損害胃組織微環(huán)境，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和進(jìn)一步的GC 進(jìn)展［10］；根除Hp可降低GC 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在胃黏膜仍處在非萎縮期最有效，其有效程度取決于根除治療時(shí)胃黏膜病變進(jìn)展的程度和范圍［11］。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，Hp感染與年輕GC患者的發(fā)病有關(guān)。有研究表明［12］，Hp感染與腸型和彌漫型胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）有關(guān)，Hp啟動(dòng)了Shh表達(dá)的下調(diào)，Shh是一種在胃黏膜細(xì)胞分化中起作用的蛋白質(zhì)。Shh 的表達(dá)下調(diào)通過上調(diào)腸道相關(guān)基因Cdx2、MUC2 和Villin 來促進(jìn)腸道表型。DGC 主要存在于胃潰瘍患者中，其中大多數(shù)發(fā)病年齡相對(duì)年輕。Chang等［9］的研究中，CagA陽性菌株的基因型與Hp感染之間的相關(guān)性被認(rèn)為是年輕人群中GC 發(fā)生的重要因素。

2.2 環(huán)境和生活方式

有研究表明，環(huán)境和生活方式在GC 的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［13-14］。與老年人相比，年輕人有更多的不良生活習(xí)慣，主要表現(xiàn)為：1）年輕人喜食腌制及燒烤油炸食品等不良生活方式導(dǎo)致某些致癌物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，最重要的是N-亞硝基化合物的前體物，如亞硝胺、亞硝酸鹽等；2）食物保存不佳，高鹽攝入飲食；3）抗氧化劑/維生素缺乏；4）長期飲酒、吸煙、生活不規(guī)律、熬夜等；5）胃食管反流性疾病和肥胖與胃食管交界部腺癌明顯相關(guān)；6）年輕人壓力大、精神緊張、情緒易崩潰，易罹患GC。上述因素長期以來的累積效應(yīng)參與GC的發(fā)生及發(fā)展。

2.3 GC相關(guān)基因及分子

GC家族史是公認(rèn)危險(xiǎn)因素，且年輕GC患者受遺傳性因素的影響相對(duì)更大［15］。據(jù)報(bào)道，有5%～10%患者受家族因素影響，有家族史者患GC的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組增加1.5～3.0倍，真正的遺傳病例占GC的1%～3%，包括遺傳性彌漫性胃癌（hereditary DGC，HDGC）、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性腸型GC［16］。HDGC 為最常見的遺傳學(xué)GC，是一種常染色體顯性遺傳綜合征，往往以彌散性GC 為主、在年輕患者較常見、轉(zhuǎn)移率高和預(yù)后不良為特點(diǎn)［17］。30%～40% HDGC 家族中存在CDH1 種系突變，在不同國家、種族之間的差異較大。1998年，Guilford 等［18］的研究首次確定CDH1 種系變異在HDGC 中的致病作用。之后，有相關(guān)研究表明，遺傳性胃癌（hereditary gastric cancer，HGC）的發(fā)病常由CDH1 基因突變導(dǎo)致，其編碼一個(gè)異常的E-鈣黏蛋白形式，導(dǎo)致GC 侵襲擴(kuò)散［19］。因此，CDH1 胚系基因的改變被認(rèn)為是HGC 的致病機(jī)制［16］。另有學(xué)者研究E-鈣黏附素、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和p53 在年輕GC 患者中的表達(dá)，指出E-鈣黏著蛋白可能在年輕患者中發(fā)揮作用，ERβ和p53陽性表達(dá)可能部分解釋了年輕GC患者的發(fā)病和腫瘤進(jìn)展。［20］。

GC發(fā)展所涉及的遺傳機(jī)制包括各種抑癌基因的突變或失活。癌癥基因組圖譜（TCGA）［21］對(duì)GC進(jìn)行全面的基因組和轉(zhuǎn)錄分析，將GC分為4種亞型：1）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤（microsatellite instability，MSI）；2）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性腫瘤；3）染色體不穩(wěn)定（chromosome instability，CIN）腫瘤；4）基因組穩(wěn)定（genomic stability，GS）腫瘤。上述亞型及其相關(guān)的分子特征為GC分層和靶向治療的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。

2.3.1 MSI基因組改變 GC的發(fā)生有2條主要的基因途徑：以DNA變化為特征的染色體不穩(wěn)定途徑和DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷有關(guān)的MSI。基因組不穩(wěn)定性被認(rèn)為在腫瘤的多階段進(jìn)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。既往研究表明，散發(fā)性GC伴MSI患者多發(fā)生在高齡人群，病理特征多表現(xiàn)為胃竇型和腸型，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，且預(yù)后良好，可能是高水平的MSI間接引起宿主的非特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞被清除［12，22-23］。一項(xiàng)年齡≤40歲GC患者的研究中，報(bào)道染色體位點(diǎn)的MSI和雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）在青年和老年患者中的分布差異，提示年輕GC患者的早期發(fā)病可能與染色體位點(diǎn)D11S904區(qū)域或其附近的基因改變相關(guān)，基因組的改變增加MSI或LOH的遺傳易感性可能涉及一種獨(dú)特的機(jī)制，尤其是對(duì)年輕患者的食管胃交界腫瘤［24］。TCGA［21］的全面分子表征表明，老年GC患者具有更常見的微衛(wèi)星不穩(wěn)定GC亞型，而年輕GC患者更可能是GS亞型。有研究表明［25］與晚期DGC相比，早發(fā)DGC中CDH1或TGFBR1的體細(xì)胞突變比例更高，而早期DGC中RHOA 體細(xì)胞突變比例較小，且CDH1 改變（而非RHOA突變）與患者較短的生存時(shí)間相關(guān)，這可能是年輕GC患者侵襲性臨床過程的原因。年輕GC患者中女性占主導(dǎo)地位可能與該人群中體細(xì)胞CDH1和TGFBR1突變的發(fā)生率較高有關(guān)。不同年齡段MSI表型的差異，提示年輕GC患者的臨床生物學(xué)特征異于老年GC［26］。

2.3.2 EB 病毒 EBV 陽性GC 占所有GC病例的8%～10%［27］。EBV 陽性GC 是胃腺癌的一個(gè)獨(dú)特亞型。與EBV陰性GC相比，主要表現(xiàn)為淋巴上皮瘤樣癌，更多見于男性，位于胃的近端和殘胃，通常是邊界清楚的潰瘍型腫瘤。有研究［3］表明EBV 陽性的基因組亞型在年輕GC 患者隊(duì)列中顯著富集，并與PIK3-AKT-mTOR 途徑中高水平（80%）的突變有關(guān)，激活該通路可以通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄活性和減少凋亡來促進(jìn)細(xì)胞增殖。PIK3-AKT-mTOR 途徑抑制劑仍然是EBV 陽性基因組亞型的一種有前途的靶向治療，這可能在年輕GC 患者中具有重要的基因檢測和治療意義。EBV 陽性的基因組亞型還與編碼免疫檢查點(diǎn)配體（PD-1 ligand 1，PD-L1）和（PD-1 ligand 2，PDL2）的基因的高水平擴(kuò)增有關(guān)，表明這些腫瘤可能特別容易受到免疫檢查點(diǎn)阻斷的影響［3］。

2.3.3 染色體不穩(wěn)定及基因穩(wěn)定的腫瘤 癌基因K-ras和B-raf的激活以及抑癌基因p53的失活等基因改變在GC的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，2.8%～20.0%GC中存在K-ras突變［28］，K-ras突變在腸型GC中較為常見，而RHOA和CDH1的體細(xì)胞突變高度特異于DGC。年輕GC患者在腫瘤抑制基因APC方面，家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）相關(guān)的遺傳性胃腫瘤經(jīng)常表現(xiàn)出核β-catenin的表達(dá)，APC的腫瘤抑制功能依賴于其在調(diào)節(jié)β-catenin中的作用［29］。一項(xiàng)年輕GC患者和老年患者GC臨床病理和遺傳差異研究表明，K-ras和B-raf突變頻率在兩組之間無顯著性差異，而年輕患者腫瘤hMLH3突變的發(fā)生率明顯高于老年患者，提示hMLH3突變可能是年輕GC患者發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵的基因改變［30］。

3 臨床病理特征

年輕GC 患者具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征。

3.1 性別比例

根據(jù)流行病學(xué)研究，GC 的發(fā)病率因性別不同而有明顯差異［31］。通常GC以男性為主，男女比例隨年齡增加而呈升高趨勢。而對(duì)于年輕GC患者中，女性比例顯著升高，原因尚未明確，可能與女性激素及其受體有關(guān)［15，32］。Zhao等［33］研究雌激素在GC發(fā)生中的作用，發(fā)現(xiàn)在女性GC患者體內(nèi)雌激素有較高的表達(dá)水平并且分化程度低，印戒細(xì)胞癌、Borrmann Ⅳ型的GC 細(xì)胞較其他類型GC 細(xì)胞中雌激素受體陽性表達(dá)率更高。

3.2 發(fā)病部位

GC的發(fā)病部位在年輕患者人群中與老年患者人群中存在一定的差異。研究表明隨著年齡的增加，近端GC的比例呈上升趨勢［34］。其原因可能為：1）胃黏膜退行性變以及腸上皮化生有隨年齡增長而自胃遠(yuǎn)端向胃底及賁門方向發(fā)展的趨勢，但具體機(jī)制目前尚未明確；2）隨著年齡的增長，食管平滑肌退行性變及胃底腺區(qū)萎縮，胃黏膜屏障防御功能減退，致胃食管反流病及近端潰瘍的發(fā)生，反復(fù)作用引起胃底賁門區(qū)炎癥病變、增生，易形成癌變；3）老年人吸煙飲酒史較長，煙酒的長期作用，易致胃底賁門部出現(xiàn)病變。此外，年輕GC患者的發(fā)病位置也存在區(qū)域性差異。一項(xiàng)基于中美兩國336例年輕GC患者的研究分析表明，中國患者的遠(yuǎn)端病變較多，而美國患者病變主要集中在近端，美國年輕患者中賁門癌的高發(fā)病率可能與多發(fā)胃食管反流病和肥胖相關(guān)［35］。

3.3 組織病理學(xué)特點(diǎn)

有多項(xiàng)研究報(bào)道［3，15，36］，年輕GC患者形態(tài)學(xué)分型中：胃鏡下Borrmann 分型以BorrmannⅢ型和Ⅳ型常見，Ⅳ型所占比例顯著高于老年患者；Lauren 分型以DGC 常見；病理組織分型中：以低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌為主；生物學(xué)行為更具有侵襲性，擴(kuò)散快，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良的特點(diǎn)。

3.4 臨床癥狀

年輕GC 患者初期臨床癥狀不明顯，與老年患者相比無顯著特異性，均以上腹部疼痛、腹脹表現(xiàn)為主。但也有相關(guān)研究報(bào)道，年輕GC患者較老年患者出現(xiàn)吞咽困難癥狀更少見，如前所述，老年患者中，高位GC 所占比例相對(duì)較高，相對(duì)解釋了這一特點(diǎn)。由于年輕GC 患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性且年輕人具有較強(qiáng)的忍耐力，易與胃部良性病變?nèi)缥秆?、胃潰瘍等相混淆，延誤就診，確診時(shí)已發(fā)展至晚期，疾病進(jìn)展迅速，淋巴轉(zhuǎn)結(jié)移早，腹膜轉(zhuǎn)移率高，無手術(shù)機(jī)會(huì)，影響預(yù)后［6，15，37］。

4 治療

目前，尚無針對(duì)年輕患者的臨床指南，建議對(duì)年輕GC患者采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

4.1 手術(shù)治療

年輕患者早期GC 術(shù)后5年生存率超過90%，但是晚期GC 術(shù)后5年生存率不足20%。因此，除有明顯手術(shù)禁忌證，均應(yīng)盡早手術(shù)。對(duì)于有家族史伴致病種系CDH1突變的年輕人，預(yù)防性全胃切除術(shù)是消除GC遺傳風(fēng)險(xiǎn)的最佳選擇［19］。

4.2 圍手術(shù)期治療

雖然手術(shù)切除為目前唯一可能根治GC 的手段，但單純的手術(shù)不足以在局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）獲得滿意的預(yù)后，以手術(shù)為主的綜合治療已成為LAGC的主要治療模式。

4.2.1 新輔助治療 一項(xiàng)德國的FLOT 研究［38］納入716 例LAGC 可切除的胃及胃食管結(jié)合部腺癌（gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma，G/GEJ）患者，與圍手術(shù)期ECF/ECX方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱）相比，F(xiàn)LOT 方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西紫杉醇）可顯著提高3年無病生存期（disease-free survival，DFS）及總生存期（overall survival，OS），此外FLOT方案顯著改善R0切除，此研究是新輔助治療的一項(xiàng)突破，F(xiàn)LOT 方案因此被推薦進(jìn)入指南。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）兩項(xiàng)有關(guān)局部進(jìn)展期G/GEJ的新輔助化療Ⅲ期臨床研究：韓 國 的PRODIGY研究［39］和中國的RESOLVE研究［40］；前者行術(shù)前DOS方案［多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（S-1）］+手術(shù)+術(shù)后S-1輔助化療vs.術(shù)后S-1輔助化療，后者對(duì)比SOX（S-1+奧沙利鉑）圍手術(shù)期化療與SOX 或XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療的效果。兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示新輔助治療組3年無進(jìn)展生存期具有顯著優(yōu)勢；且RESOLVE 研究提示圍手術(shù)期SOX 方案優(yōu)于XELOX 方案。雖然現(xiàn)有較多Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，以證明GC新輔助化療的可靠性，但高質(zhì)量的Ⅲ期臨床研究仍然缺乏，對(duì)于新輔助化療的治療方案及周期仍有爭議。

4.2.2 輔助治療 有關(guān)薈萃分析表明［41］，LAGC術(shù)后輔助化療對(duì)GC患者的生存具有顯著優(yōu)勢。Chang等［42］對(duì)年齡≥65歲和年齡＜65歲GC患者輔助化療效果進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，與單獨(dú)根治性手術(shù)相比，輔助化療顯著提高非老年GC患者的OS（P＜0.001）。ACTS-GC［43］和CLASSIC［44］研究結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，D2根治術(shù)后S-1單藥口服或XELOX輔助化療均可顯著提高LAGC患者的3年DFS和OS。RESOLVE［40］研究結(jié)果提示D2胃切除術(shù)后輔助治療中的SOX方案療效并不劣于XELOX方案?；谏鲜鲅芯?，D2根治術(shù)后的LAGC行輔助化療已是標(biāo)準(zhǔn)模式。

4.3 靶向治療

目前，GC 靶向治療的藥物包括針對(duì)人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）曲妥珠單抗，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、阿帕替尼等。曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑及S-1 已成為HER-2 陽性晚期GC 的標(biāo)準(zhǔn)方案。2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇可作為GC 二線首選治療方案。阿帕替尼可用于晚期GC 的三線治療。但靶向治療的受益人群有限且無明確的方法預(yù)測靶向治療的療效。因此，新的靶向藥物的研究及檢測標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)是靶向治療的研究方向。

4.4 免疫治療

近年來程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及PD-L1 在腫瘤免疫治療中備受關(guān)注。目前，日本批準(zhǔn)nivolumab 用于治療轉(zhuǎn)移性G/GEJ三線及以上治療。在Ⅰb期多中心臨床研究KEYNOTE-012［45］和Ⅱ期KEYNOTE-059 研究隊(duì)列1［46］中，pembrolizumab單藥在先前治療過的PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性G/GEJ 患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。因此，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥1 分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性G/GEJ 三線及以上治療失敗的晚期G/GEJ 患者。KEYNOTE-061 研究［47］顯示，pembrolizumab 對(duì)比紫杉醇二線治療PDL1 CPS≥1 分的晚期G/GEJ 患者，并未顯著改善患者的OS，但對(duì)于PD-L1（CPS≥10 分）、MSI-H、體力狀況ECOG 評(píng)分為0 的患者，pembrolizumab 在改善OS 方面有更好的治療效果且安全性更好。因此，PD-1 單抗用于晚期G/GEJ二線治療的地位尚未確立。KEYNOTE-059 隊(duì)列2 和隊(duì)列3 評(píng)估pembrolizumab±化療藥物在晚期G/GEJ 腺癌的一線治療研究中顯示出良好結(jié)果［48］，基于此開展的KEYNOTE-062 Ⅲ期臨床研究顯示在晚期GC PD-L1 CPS≥1 分的患者一線治療中，PD-1 單抗單藥一線治療不劣于化療，但是pembrolizumab 聯(lián)合化療并未明顯獲益，但由于客觀緩解率（objective response rate，ORR）稍有獲益，其在轉(zhuǎn)化治療中的作用，仍需臨床研究證實(shí)。對(duì)于CPS≥10 分的患者，聯(lián)合化療組顯示出有臨床獲益的趨勢。PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)年輕GC患者療效尚未明確。研究報(bào)道，PD-L1 在年輕GC 患者腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于老年GC 患者，提示年輕GC 患者可能對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑治療更為有效［49］。未來亟待進(jìn)一步探索如何通過生物標(biāo)志物等篩選免疫治療獲益的人群以及免疫治療與何種化療藥物聯(lián)用效果更好，進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，讓GC患者從免疫治療中長期獲益。

5 結(jié)語

關(guān)于年輕GC 患者的預(yù)后尚存爭議，行手術(shù)治療的患者預(yù)后是否受年齡的影響尚未明確。年輕GC患者預(yù)后相對(duì)較好，可能因其身體狀況較好，對(duì)手術(shù)或化療耐受性較好，合并癥和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于中老年組，這可能會(huì)給年輕GC 患者帶來生存優(yōu)勢［32］。Wang等［50］對(duì)3 930例根治性GC切除術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析，包括手術(shù)時(shí)年齡≤40 歲的患者342例（8.7%），提示盡管年輕GC 患者腫瘤侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)率更高，但年輕GC 患者的5年OS 比老年患者長。另有研究表明年齡并非獨(dú)立的不良預(yù)后因素，年輕GC患者與年老GC患者的OS相似［36］。但也有研究表明［6］，年輕GC患者預(yù)后不如老年患者，并將其預(yù)后不良?xì)w因于延遲診斷和固有的侵襲性、擴(kuò)散快、易轉(zhuǎn)移等腫瘤生物學(xué)特性。

綜上所述，相比老年GC患者，年輕GC患者接觸致癌物的機(jī)會(huì)更少，且有其特殊的基因?qū)W改變和臨床病理特征。因此，研究兩者之間的差異，更多地從基因?qū)W改變探索生物標(biāo)志物，進(jìn)而篩選免疫治療的獲益人群，為進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)。