董楝 馮占輝

癲癇是最常見的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，根據(jù)流行病學(xué)資料，目前世界上有7000多萬(wàn)癲癇患者，我國(guó)目前約有900萬(wàn)以上癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65～70萬(wàn)，這一數(shù)字將在未來(lái)逐步增加[1]?？拱d癇藥物是治療癲癇的主要有效手段，但治療差距大，特別是在低收入和中等收入地區(qū)，因?yàn)檫@些地區(qū)的癲癇患者很少有機(jī)會(huì)接受標(biāo)準(zhǔn)和長(zhǎng)期的抗癲癇治療。因此，探索新的治療策略來(lái)降低癲癇的易感性、降低癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、控制癲癇發(fā)作的頻率具有很好的實(shí)際意義。研究表明，腸道微生物群與癲癇有著密切的關(guān)系，可能可以作為治療癲癇的一個(gè)靶點(diǎn)[2]，但其相關(guān)性及機(jī)制尚未完全明確，本文就腸道菌群對(duì)大腦功能的影響以及以腸道菌群作為靶點(diǎn)治療癲癇可能存在的機(jī)制綜述如下。

1 腸道菌群

人體內(nèi)的腸道微生物群大約有1000種[3]。腸道菌群對(duì)人體的作用包括：消化、營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[4]。影響腸道微生物組成的因素包括遺傳背景、性別、年齡、飲食、免疫調(diào)節(jié)、藥物使用、代謝手術(shù)等[5]。越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群與某些內(nèi)分泌疾病、精神疾病、過(guò)敏性疾病、消化系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。由于腸道菌群易受環(huán)境、飲食、藥物等因素的影響，因此可以根據(jù)需要，有目的性的調(diào)節(jié)腸道菌群組成及功能，甚至進(jìn)行重塑，從而達(dá)到治療疾病得目的[6]。

2 腸道菌群與癲癇

2.1 腦-腸軸（brain-gut axis）腦-腸軸是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道功能相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸，其途徑可能包括：迷走神經(jīng)途徑、免疫途徑、內(nèi)分泌途徑、代謝途徑。腸道菌群可通過(guò)這些潛在的途徑調(diào)控腦功能及行為等[7]。其中迷走神經(jīng)途徑是腦-腸軸的核心，也是目前相關(guān)研究較多的。腸道微生物分泌的以及其代謝物刺激胃腸細(xì)胞生成的神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺、多巴胺和GABA等，通常不能透過(guò)血腦屏障，其可能通過(guò)迷走神經(jīng)及其傳入神經(jīng)元影響大腦的功能[8]。BERCIK等[9]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)雙歧桿菌NCC 3001的抗焦慮作用與迷走神經(jīng)通路有關(guān)，且迷走神經(jīng)切斷術(shù)可抵消益生菌引起的小鼠行為及腦生化的改變，因此，認(rèn)為迷走神經(jīng)可能是腸道菌群作用于大腦的必要條件。

2.2 癲癇患者腸道菌群的改變?cè)絹?lái)越多的研究表明，癲癇患者腸道菌群的組成成分有著特殊的變化。CHEN CH等[10]認(rèn)為腦-腸軸的異常相互作用是引起腸易激綜合征(IBS)的原因，并通過(guò)一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究表示，IBS增加了癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PENG等[11]的基于16S rRNA的病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，耐藥性癲癇與藥物敏感組及健康對(duì)照組相比，腸道菌群明顯改變，一些罕見菌群如梭狀芽孢桿菌XVIII、奈瑟氏菌屬、糞球菌屬、梭形桿菌屬、甲氧芐桿菌、羅氏菌屬等異常增多，正常菌群的豐度下降。

通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)如生酮飲食（ketogenic diet，KD）即低碳水化合物、高脂肪飲食，來(lái)調(diào)控宿主對(duì)癲癇發(fā)作的易感性的研究越來(lái)越多。如OLSON等[12]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，生酮飲食增加了嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）和副擬桿菌（Parabacteroides）的豐度，其通過(guò)提高海馬GABA/谷氨酸的比值，降低神經(jīng)元性興奮性來(lái)減少癲癇患者的發(fā)作頻率及復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究前瞻性地分析了20例生酮飲食的患者，經(jīng)過(guò)6個(gè)月生酮飲食后，擬桿菌門較前增加，厚壁菌門及放射菌門較前減少。與應(yīng)答者（癲癇發(fā)作減少 ≥50%）相比，梭菌、雙球菌、螺旋藻屬、Alistipes及Tikenellacase在無(wú)應(yīng)答者（癲癇發(fā)作減少 ＜50%）中均顯著增加[13]。一項(xiàng)針對(duì)12名耐藥癲癇兒童的研究表明，經(jīng)過(guò)生酮飲食后，患兒腸道雙歧桿菌、小類桿菌屬（Dialister）、直腸真桿菌（Eubacterium rectale）的豐度降低，大腸桿菌的豐度增高[14]。目前，還需要更多的研究去證明，這些腸道菌群的改變與生酮飲食作用于癲癇明確相關(guān)。

除了飲食結(jié)構(gòu)的改變，部分藥物的使用也可影響癲癇的發(fā)展。如益生菌的使用會(huì)使癲癇患者的發(fā)作次數(shù)減少，并且能明顯改善患者的生活質(zhì)量[15]。亦有研究認(rèn)為，癲癇患者在抗生素治療期間，癲癇發(fā)作能得到暫時(shí)性控制[16]。

2.3 腸道菌群影響癲癇的機(jī)制

2.3.1 免疫炎性機(jī)制 癲癇目前的病因尚不明確，其影響因素包括遺傳風(fēng)險(xiǎn)及環(huán)境因素。越來(lái)越多研究表明，免疫機(jī)制在癲癇尤其是自身免疫相關(guān)癲癇的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。一項(xiàng)人群流行病學(xué)研究表明，癲癇常和自身免疫性疾病同時(shí)發(fā)生[17]，且在患有自身免疫性疾病的個(gè)體中，癲癇的患病率較普通人群顯著升高[18]。在部分癲癇患者血清或腦脊液中檢測(cè)到自身免疫抗體存在，如：N-甲基-D-天冬氨酸受體、谷氨酸脫羧酶65、甲狀腺相關(guān)抗體、抗心磷脂抗體、抗核抗體、抗電壓門控鉀通道等[19-20]。故應(yīng)該重視自身免疫在癲癇中的潛在作用。

目前認(rèn)為的癲癇的發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)元的異常放電，但有研究表明，除了神經(jīng)元，免疫細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞也參與了癲癇的發(fā)生[21]。參與癲癇發(fā)生機(jī)制的主要為小膠質(zhì)細(xì)胞。其參與癲癇發(fā)病過(guò)程的機(jī)制可能是炎性遞質(zhì)的釋放，如腫瘤壞死因子-α、IL-lβ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17A 及干擾素2γ等，且與癲癇患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)[22-24]。腸道菌群可影響促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1β（誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化）的分泌，從而參與了I型糖尿病相關(guān)的自身免疫反應(yīng)，而癲癇與I型糖尿病的高共現(xiàn)率，提示自身免疫相關(guān)癲癇的發(fā)生可能與共生菌群自發(fā)分泌促炎細(xì)胞因子而引起Th17細(xì)胞表達(dá)增加有關(guān)[2]，從而影響宿主對(duì)癲癇的易感性。

腸道菌群參與了神經(jīng)免疫系統(tǒng)的發(fā)育，其代謝物如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFA）可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟、形態(tài)和功能。其產(chǎn)生的色氨酸代謝物通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的芳香烴類受體來(lái)控制小膠質(zhì)細(xì)胞活化及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 α（transforming growth factor-α,TGFα）和血管內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子 -β （vascular endothelial growth factor-β,VEGF-β）的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[25]。因此，腸道微生物有可能通過(guò)免疫炎性途徑參與了癲癇的發(fā)生，但是目前具體的機(jī)制及明確相關(guān)的腸道菌群及其代謝物還需進(jìn)一步研究。

2.3.2 神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制 已經(jīng)有報(bào)告，在全身性癲癇中，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）表現(xiàn)為低活性，谷氨酸表現(xiàn)為高活性，兒茶酚胺(去甲腎上腺素，多巴胺)表現(xiàn)為高活性，大劑量的選擇性多巴胺再攝取抑制劑有抗癲癇的作用[26]。一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，遺傳性聽源性癲癇倉(cāng)鼠模型的下丘中央核的GABA水平降低[27]。

腸道菌群可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝[28]。神經(jīng)遞質(zhì)可直接由腸道菌群分泌，也可由腸道菌群代謝產(chǎn)物刺激胃腸的其他細(xì)胞生成。腸道菌群生成的神經(jīng)遞質(zhì)主要有：γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺等[29]。N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)水平在癲癇患者中是降低的，在一項(xiàng)以乳豬為模型的實(shí)驗(yàn)中，AUSTIN等[30]發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌屬與NAA水平低有關(guān)。SUN等[31]的研究表明，瘤胃球菌屬與谷氨酸和谷氨酰胺（與癲癇的致病機(jī)制密切相關(guān)）的水平呈正相關(guān)。OLSON等[12]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，生酮飲食改變了腸道微生物組成，能提高海馬GABA/谷氨酸比率，并防止癲癇發(fā)作。這些研究提示腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平參與癲癇的發(fā)病機(jī)制。

2.4 腸道菌群與癲癇的治療腸道菌群移植（faecal microbiota transplantation、FMT）近年來(lái)也是比較受關(guān)注的話題。FMT是指通過(guò)介入外來(lái)菌群，重建個(gè)體腸道菌群來(lái)達(dá)到患者的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。目前多被應(yīng)用于炎癥性腸病、糖尿病、非酒精性脂肪變性肝炎等疾病治療的研究[32]。2017年報(bào)告了1例患有克羅恩病合并17年癲癇病史的患兒，該患兒如果不按時(shí)服用抗癲癇藥物，每年會(huì)有2-3次全身性癲癇發(fā)作，給予FMT治療后，患兒在未服用抗癲癇藥物的條件下，在隨訪的20月中，無(wú)癲癇發(fā)作[33]。MEDEL-MATUS等[34]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致腸道菌群組成的改變，例如：梭菌豐度增加，雙歧桿菌屬及乳桿菌屬減少，并且將慢性應(yīng)激老鼠的腸道菌群移植至無(wú)菌小鼠和假應(yīng)激老鼠的腸道內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致受體者癲癇的易感性增加，而將假應(yīng)激老鼠的腸道菌群移植到慢性應(yīng)激大鼠的腸道內(nèi)，能部分對(duì)抗慢性應(yīng)激的致癇作用。這些研究表明，F(xiàn)MT在未來(lái)可能會(huì)成為治療癲癇的一種手段。

有研究認(rèn)為癲癇的發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，而神經(jīng)元的損傷也是導(dǎo)致癲癇難治、頻發(fā)的原因之一。小膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用[35]，而小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可以通過(guò)腸道微生物在一定程度上得到修護(hù)[36]，由此看來(lái)，腸道微生物的某些成分，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著有益的作用。

ROTHHAMMER等[25]發(fā)現(xiàn)微生物代謝物可以限制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的致病活性，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而有可能起到減少癲癇發(fā)生的作用。已有研究表明，小鼠海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)激活Toll樣受體9（Toll-like receptor 9,TLR9），減輕癲癇痙攣的發(fā)作。TLR9是一種已知的可識(shí)別微生物DNA的天然免疫系統(tǒng)的模式識(shí)別受體[37]。因此在將來(lái)，通過(guò)免疫炎性途徑，以腸道微生物為介質(zhì)，可能會(huì)是治療癲癇的一個(gè)切入點(diǎn)。

在神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制方面，有研究表明可以用GABA激動(dòng)劑治療癲癇持續(xù)狀態(tài)[26]。興奮性毒性谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體、Kainate受體、α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異惡丙酸受體可誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作[38]。選擇性多巴胺及5-羥色胺再攝取抑制劑分別通過(guò)海馬多巴胺受體D2及5-HT1A受體在邊緣性癲癇發(fā)作時(shí)具有抗驚厥作用[39]。這些研究表明改變神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)可以起著調(diào)控癲癇的作用。而腸道菌群可以生成神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)節(jié)其活性，這可能為包括癲癇在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的指導(dǎo)。

PENG等[11]的研究認(rèn)為雙歧桿菌和乳酸菌對(duì)于癲癇患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)保護(hù)因素，可以降低癲癇的發(fā)作頻率；ZHANG等[13]的研究認(rèn)為腸道細(xì)菌可以作為治療難治性癲癇患者療效的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)，可作為難治性癲癇的輔助治療。那么，是否可以通過(guò)定向改變腸道菌群成分及調(diào)節(jié)其功能來(lái)控制癲癇的發(fā)作，是一個(gè)值得探索的問(wèn)題。

綜上所述，腸道菌群與癲癇密切相關(guān)，可通過(guò)免疫炎性、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑影響癲癇的發(fā)生發(fā)展，可以通過(guò)補(bǔ)充益生菌、生酮飲食、FMT、免疫調(diào)控、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平等方式參與癲癇的調(diào)控，可減少癲癇的易感性及發(fā)作頻率，這可能會(huì)成為癲癇的一個(gè)新的治療方向。