林翔 田淑芬 李恒 賀電

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征 （paraneoplastic neurological syndromes,PNS）是一組與腫瘤相關的疾病，可影響神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分，這些疾病不是由于腫瘤轉(zhuǎn)移和/或局部侵潤神經(jīng)系統(tǒng)引起，而是通常與腫瘤誘導的免疫反應有關[1-2]。副腫瘤性小腦變性 （paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD），是PNS中最常見的一種，PNS相關抗體中抗Tr抗體與PCD密切相關?，F(xiàn)將我院2019年收治的1例抗Tr抗體陽性PCD患者臨床資料進行分析，旨在提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 病史患者，女，48歲，因“行走不穩(wěn)，言語含混1個月”于2019年4月16日入院，患者1個月前無明顯誘因逐漸感行走不穩(wěn)，行走時左右搖晃，上下坡時明顯，未做特殊處理。數(shù)天后感頭部不自主運動，活動時明顯，平臥時抖動幅度變小、頻率減少，同時出現(xiàn)言語含混，眩暈，無視物成雙、肢體無力、感覺異常、惡心嘔吐、腹瀉等，之后上述癥狀進行性加重，不能獨自行走。為進一步診治，收入住院?；颊呓?個月體重下降約7 kg，飲食、二便正常。既往10年前“剖宮產(chǎn)”手術(shù)史，具體不詳；1個月 “頭痛”病史，未系統(tǒng)診治；個人史、月經(jīng)史、家族史無特殊。

1.2 體格檢查發(fā)育正常，體型消瘦，心肺腹（-）。神志清楚，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔圓形等大，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼各方向活動可，無復視及眼震，余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌力5級，四肢肌張力稍低，雙上肢輪替、指鼻、指指試驗不準，雙下肢跟膝脛試驗不準，寬基底步態(tài)，行走時左偏，閉目難立征（+）。頭部不自主運動。深淺感覺檢查無異常。雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（+++）。雙下肢病理征未引出。頸軟，腦膜刺激征（-）。

1.3 輔助檢查入院后血常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功、ANA抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、心磷脂抗體、葉酸、維生素B12、腦脊液常規(guī)、生化、銅藍蛋白等無明顯異常。甲狀腺功能提示：促甲狀腺素 （thyroid stimulating hormon，TSH）4.620 mIU/L(參考范圍 0.270～4.200 mIU/L)，甲狀腺過氧化物酶抗體（TROAb） 66.06 U/mL(參考范圍 0.00～34.00 U/mL)。腫瘤全套提示：糖類抗原CA242 23.23 IU/mL(參考范圍0～20 IU/mL)，余腫瘤相關標記物無明顯異常。臥立位血壓監(jiān)測無異常；腹部超聲：未見明顯異常；陰道超聲提示子宮內(nèi)膜息肉；胸部CT提示：左肺上葉小結(jié)節(jié)；神經(jīng)傳導速度提示：雙腓神經(jīng)運動傳遞波幅下降，余所檢神經(jīng)無明顯異常；肛門括約肌肌電圖無明顯異常；頭顱MRI平掃+增強提示：小腦萎縮，余腦實質(zhì)無明顯異常。脊髓小腦共濟失調(diào)基因全套篩查回示無異常，外送查血清及腦脊液副腫瘤相關抗體，結(jié)果回示血清及腦脊液抗Tr抗體陽性，抗Yo、抗 Hu、抗 Ri、抗 GAD65、抗 SOX1、抗 CV2、抗 Amphiphysin、抗 Ma1、抗 Ma2抗體均陰性；進一步完善全身PET-CT，結(jié)果回示未發(fā)現(xiàn)特殊異常。綜合以上資料，臨床診斷為抗Tr抗體陽性副腫瘤小腦變性。

1.4 治療與隨訪暫未發(fā)現(xiàn)全身惡性病變，予以糖皮質(zhì)激素治療，甲潑尼龍1 g/d，連續(xù)靜脈滴注3 d；然后減量為500 mg/d,連續(xù)靜脈滴注3 d；再減量為250 mg/d，連續(xù)靜脈滴注5 d，繼續(xù)減量至80 mg/d靜脈滴注。共計接受激素治療14 d后患者癥狀無明顯改善，療效欠佳。擬嘗試給予靜脈注射免疫球蛋白等治療，患者因自身原因拒絕，出院時口服甲潑尼龍20 mg/d。半年后電話隨訪，患者行走不穩(wěn)較前變化不大，言語含混較前加重，日常溝通存在困難。暫拒絕復查PET-CT等檢查，繼續(xù)隨訪中。

2 討論

PNS免疫反應的靶點可以是細胞內(nèi)抗原或細胞表面抗原，作用于細胞內(nèi)抗原的抗體，主要包括 Hu、抗Yo、抗CV2、抗 Ri、抗 Ma2、抗 Tr、抗 PCA2、抗 ANNA3、抗 Ma1、recoverin及Zic4等[3]。2004年歐洲PNS診斷定義了8種經(jīng)典PNS[4]，其中最常見經(jīng)典綜合征包括副腫瘤性小腦變性、邊緣性腦炎和亞急性感覺神經(jīng)元病[5]。PCD是經(jīng)典PNS中最易識別的一種，多呈亞急性或慢性病程，臨床特點主要以小腦共濟失調(diào)為主，癥狀大多在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進展[6]，少有急性起病的病例報告[7]。已發(fā)現(xiàn)近30種抗體與PCD有關[8]，其中以抗Yo和抗Tr最具特征性，本例患者血清及腦脊液抗Tr抗體陽性，抗Yo等其它抗體均陰性。PCD最常見于卵巢癌、乳腺癌、小細胞肺癌和霍奇金淋巴瘤。其中，部分抗Tr陽性的PCD患者可合并霍奇金淋巴瘤[9]。PCD患者頭顱MRI缺乏特異性，可出現(xiàn)小腦萎縮或基本正常。

本例患者為中年女性，亞急性起病，以行走不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，數(shù)周內(nèi)逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙，眩暈及頭部不自主運動，癥狀進行性加重。結(jié)合患者一系列輔助檢查排除了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于缺血、感染、代謝、變性、腫瘤侵潤和轉(zhuǎn)移及遺傳因素所致，最終考慮免疫介導小腦共濟失調(diào)（immune-mediated cerebellar ataxias,IMCAs）。 IMCAs 分為副腫瘤性和非副腫瘤性。PCD為經(jīng)典的IMCAs，非副腫瘤性IMCAs包括橋本腦病 （小腦共濟失調(diào)型）、GAD65相關共濟失調(diào)以及部分自身免疫性腦炎等。國內(nèi)學者任海濤等[10]曾報告2例抗Tr抗體陽性患者，同樣在診斷當時未發(fā)現(xiàn)腫瘤依據(jù)，考慮其大多為非腫瘤性自身免疫性小腦炎，但隨診周期較短，不能明確最終有無合并腫瘤。患者胸部CT、腹部超聲以及PET-CT未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)腫瘤證據(jù)，尚不能鑒別副腫瘤性和非副腫瘤性，但該患者給予糖皮質(zhì)激素治療完全無效，隨訪半年病情仍進行性加重，正常飲食情況下短期體重明顯下降，同時參考2004年PNS歐洲診斷標準[4]，該診斷建議：具有經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，同時伴有特征性抗體陽性，在未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的情況下也可確診為PNS，抗Tr抗體是目前公認特征鮮明的PCD相關抗體。因此，該患者最終診斷為抗Tr陽性副腫瘤小腦變性。有資料顯示[5]PNS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以發(fā)生在惡性腫瘤之前，約占65%。在未發(fā)現(xiàn)腫瘤前，PCD的診斷主要依賴于臨床特征及特異性抗體，本病例同樣暫未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤證據(jù)，需繼續(xù)密切隨診。PNS是由腫瘤細胞和神經(jīng)元表達的抗原之間的免疫交叉反應引起，腫瘤治療和免疫治療是治療的基石[11]，經(jīng)典的PNS大多臨床預后相對較差，早期診斷和治療至關重要。PCD的治療仍缺乏指南依據(jù)，一些研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，早期免疫治療后神經(jīng)功能得到了一定的改善。

綜上所述，臨床中遇到以亞急性小腦共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)的患者，在排除常見病因后應考慮PCD的可能，需進一步檢測血清及腦脊液抗神經(jīng)元抗體，抗Tr抗體與PCD密切相關。對于抗Tr抗體陽性PCD患者，需要排查霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤，腫瘤陰性的患者，應長期隨診。目前對于PCD的治療有待進一步研究探索，以改善患者的神經(jīng)功能與預后。