周霓呂洞賓 王凡馬瑋亮 洪武 △

雙相障礙 （bipolar disorder，BD）在全球的患病率約為1%～2%，其特征是情緒不穩(wěn)定，抑郁和躁狂交替發(fā)作[1]。目前對(duì)BD的診斷仍基于癥狀學(xué)。而在BD治療中，通常方案要經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)調(diào)整，患者才能接受有效治療。同時(shí)BD具有高復(fù)發(fā)率特點(diǎn)，隨訪研究發(fā)現(xiàn)45%患者會(huì)出現(xiàn)一次以上復(fù)發(fā)[2-4]。因此，BD的診斷與治療由于具有較強(qiáng)主觀性和個(gè)體差異，往往導(dǎo)致患者治療效果不佳，病情遷延。機(jī)器學(xué)習(xí)作為大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下的一門(mén)新興學(xué)科，結(jié)合了多門(mén)學(xué)科的思想，憑借其對(duì)數(shù)據(jù)的分析和預(yù)測(cè)能力，為臨床診斷、治療方案選擇及預(yù)后判斷等提供了新方法、新思路。機(jī)器學(xué)習(xí)中心原則是通過(guò)從大型數(shù)據(jù)集中提取適用規(guī)律和模式來(lái)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化歸納推理[5]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法的目標(biāo)就是建立一個(gè)適合數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型，一旦這個(gè)模型符合已知的數(shù)據(jù)，它就可以用來(lái)預(yù)測(cè)新數(shù)據(jù)的從屬或預(yù)測(cè)未來(lái)走向[6]。目前已有許多類(lèi)型的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，包括支持向量機(jī) （support vector machine，SVM）、隨機(jī)森林和k-近鄰算法等，具體問(wèn)題的模型選擇取決于數(shù)據(jù)特征和期望結(jié)果的類(lèi)型[7-8]。這些算法的本質(zhì)基本都是根據(jù)訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)進(jìn)行迭代改進(jìn)，以構(gòu)建用于自主預(yù)測(cè)的模型，不斷提高性能[9]。機(jī)器學(xué)習(xí)可分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)兩種類(lèi)型[10]。在有監(jiān)督學(xué)習(xí)中，用戶向機(jī)器提供輸入數(shù)據(jù)和預(yù)期結(jié)果（即標(biāo)簽），機(jī)器主要通過(guò)分類(lèi)或回歸方法學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)特征到標(biāo)簽之間的規(guī)律[11]。而在無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)中，無(wú)標(biāo)簽的數(shù)據(jù)直接暴露在算法中，機(jī)器主要通過(guò)聚類(lèi)和降維的方法組織數(shù)據(jù)集，以此發(fā)現(xiàn)和描述數(shù)據(jù)間的規(guī)律[12]。近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)在精神科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的運(yùn)用越來(lái)越廣泛，為臨床帶來(lái)新機(jī)遇的同時(shí)也帶來(lái)了許多挑戰(zhàn)。本文將對(duì)近年來(lái)機(jī)器學(xué)習(xí)在BD中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 輔助診斷與鑒別診斷雙相障礙

根據(jù)《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)（ICD-11）》中BD診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀學(xué)仍是BD診斷的主要依據(jù)，疾病診斷可能會(huì)受醫(yī)師的主觀想法影響。機(jī)器學(xué)習(xí)能夠幫助醫(yī)生尋找潛在的客觀指標(biāo)，從而協(xié)助診斷，減少診斷結(jié)果的主觀性。

首先，在腦結(jié)構(gòu)影像和功能影像學(xué)領(lǐng)域，由于影像學(xué)數(shù)據(jù)可直接提取矢量特征值，所以機(jī)器學(xué)習(xí)在BD診斷存在一定價(jià)值。研究表明BD患者大腦結(jié)構(gòu)存在廣泛改變，特別是涉及情緒處理和認(rèn)知的大腦區(qū)域[1]。SQUARCINA等[1]使用半監(jiān)督方法對(duì)41例BD患者和34名健康對(duì)照者大腦皮層58個(gè)目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行磁共振成像掃描，識(shí)別出頂下小葉、距狀旁回、額上回、下顳區(qū)等腦區(qū)是BD患者最易受累及的區(qū)域，以此建模的分類(lèi)準(zhǔn)確率約為75%。這提示識(shí)別出特定腦區(qū)損傷可以作為診斷BD的標(biāo)志。MWANGI等[13]對(duì)16例確診為BD的青少年和16名健康青少年進(jìn)行彌散加權(quán)成像掃描，通過(guò)測(cè)量區(qū)域白質(zhì)組織微結(jié)構(gòu)，包括分?jǐn)?shù)各向異性、軸向擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率來(lái)訓(xùn)練SVM算法，最終此算法判斷BD準(zhǔn)確率為78.12%。這些研究表明機(jī)器學(xué)習(xí)能夠結(jié)合影像學(xué)區(qū)分BD患者和健康人群，為臨床診斷系統(tǒng)提供了潛在的輔助方法。

另外，機(jī)器學(xué)習(xí)也能夠通過(guò)影像學(xué)鑒別BD與重性抑郁障礙 （major depressive disorder，MDD）。 臨床上 BD 與MDD皆有抑郁發(fā)作，兩者難以區(qū)分，導(dǎo)致BD誤診率高，治療效果差，預(yù)后不佳[14]。MATSUO等[15]使用基于體素形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）和 SVM 算法對(duì) 596例MDD患者、158例BD患者和777名健康對(duì)照者的磁共振圖像進(jìn)行比較。分析結(jié)果顯示，與MDD患者相比，BD患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉和前扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)體積明顯減少[15]。這表明，機(jī)器學(xué)習(xí)能結(jié)合影像學(xué)識(shí)別神經(jīng)解剖學(xué)特征來(lái)分類(lèi)BD與MDD，并可能有助于識(shí)別神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)記物，以便將來(lái)更好地區(qū)分這兩種疾病。

其次，機(jī)器學(xué)習(xí)能根據(jù)問(wèn)卷訪談明確BD的診斷和發(fā)作類(lèi)型。BELIZARIO等[16]建立148例BD患者的隊(duì)列，通過(guò)制定半結(jié)構(gòu)化問(wèn)卷和臨床定式訪談收集其人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量，采用隨機(jī)森林的算法進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，將患者區(qū)分為抑郁相或躁狂相，其AUC為0.747。此研究表明，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)能夠有效地區(qū)分BD類(lèi)型，有助于治療選擇。

目前機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合基因組學(xué)方法已應(yīng)用到BD與精神分裂癥鑒別的研究中。HESS等[17]通過(guò)全轉(zhuǎn)錄組基因meta分析和基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，探究BD和精神分裂癥患者外周血轉(zhuǎn)錄異常的特征。該研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常對(duì)照組，BD組有19個(gè)基因、60個(gè)基因集和4個(gè)基因模塊表達(dá)差異顯著。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果顯示，區(qū)分BD患者和正常對(duì)照組的AUC為0.724，區(qū)分BD和精神分裂癥患者的AUC為0.677[17]。這意味著，機(jī)器學(xué)習(xí)能基于基因表達(dá)譜區(qū)分BD和精神分裂癥，在BD的鑒別中有巨大潛力。

除此以外，機(jī)器學(xué)習(xí)能夠通過(guò)回顧患者文本數(shù)據(jù)為精神障礙診斷提供參考。HOU等[18]提出精神障礙輔助診斷模型，通過(guò)收集精神障礙患者及健康人群發(fā)布在公開(kāi)社交網(wǎng)站推特（Twitter）的文本數(shù)據(jù)，用情緒分布相似度計(jì)算和隨機(jī)梯度下降的方法分析文本情感特征，可以實(shí)時(shí)檢測(cè)出高概率患有精神障礙的用戶，并對(duì)情緒化傾向明顯的用戶及時(shí)發(fā)布心理健康預(yù)警。該模型能夠?qū)崟r(shí)有效地判斷社交網(wǎng)絡(luò)用戶的心理健康狀況，為及時(shí)有效的預(yù)防、診斷和隨訪提供了機(jī)會(huì)。

2 預(yù)測(cè)雙相障礙發(fā)生發(fā)展

機(jī)器學(xué)習(xí)的最大特點(diǎn)是具有預(yù)測(cè)性，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)越來(lái)越多地用于精神健康預(yù)測(cè)分析[19]。BRISA等[20]通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)整合外周血中免疫和炎癥生物標(biāo)志物等數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)BD的診斷，模型靈敏度為80%，特異度為71%。此外，WISE等[21]使用SVM算法和VBM相結(jié)合，根據(jù) 47例MDD和BD患者的雙側(cè)前腹側(cè)島葉灰質(zhì)體積預(yù)測(cè)患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度。這些研究表明機(jī)器學(xué)習(xí)能夠預(yù)測(cè)BD的診斷及嚴(yán)重程度。

同時(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)還能夠預(yù)測(cè)患者因疾病復(fù)發(fā)再入院的因素及可能性。EDGCOMB等[22]對(duì)2006年至2016年加州大學(xué)醫(yī)療保健系統(tǒng)內(nèi)1250例BD共病其他疾病患者的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，使用決策樹(shù)模型識(shí)別經(jīng)30 d住院治療的精神障礙患者再入院預(yù)測(cè)因素。結(jié)果顯示，該模型對(duì)30 d再入院的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率在88%以上，其預(yù)測(cè)因素包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、疾病診斷、藥物治療方案和家庭支持性[22]。此外，SALEM等[23]納入714例初步診斷為BD的成年患者，在入院后72 h內(nèi)完成標(biāo)準(zhǔn)化邊緣型人格問(wèn)卷評(píng)估，用以建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，最終此模型預(yù)測(cè)BD住院患者30 d再入院的準(zhǔn)確率為86%，并且具有明顯邊緣型人格障礙特征的BD患者更有可能出現(xiàn)抑郁癥狀，而不是躁狂癥狀，且住院時(shí)間可能更短。這些研究表明，機(jī)器學(xué)習(xí)能夠?yàn)轭A(yù)測(cè)疾病的發(fā)展提供參考。

3 指導(dǎo)雙相障礙精準(zhǔn)治療

在臨床BD治療中，由于個(gè)體差異，即使同種藥物相同劑量，對(duì)于不同個(gè)體的療效仍不一致，甚至在經(jīng)一段時(shí)間治療后仍需改變治療劑量或方式，影響患者用藥依從性，最終影響治療效果[24-25]。而機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過(guò)預(yù)測(cè)藥物療效來(lái)幫助BD患者制定治療方案。目前已有一些研究表明機(jī)器學(xué)習(xí)可以基于藥物基因組學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)等數(shù)據(jù)幫助BD患者建立個(gè)體化精準(zhǔn)治療，減少病情延誤。

近年來(lái)基于基因組學(xué)的藥物療效研究表明，與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合能夠使BD個(gè)體化治療更準(zhǔn)確。EUGENE等[26]根據(jù)基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)中使用中等劑量鋰鹽的研究數(shù)據(jù)，利用基因芯片和RNA序列算法包的線性模型以及決策樹(shù)和隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行差異基因表達(dá)分析，開(kāi)發(fā)基于性別和基因表達(dá)的治療前預(yù)測(cè)模型，該模型能夠根據(jù)2個(gè)基因（RBPMS2和LILRA5）區(qū)分男性鋰鹽應(yīng)答者，其敏感度為 96%，根據(jù) 3個(gè)基因（ABRACL，F(xiàn)HL3和 NBPF14）區(qū)分女性鋰鹽應(yīng)答者，其敏感度為92%。這表明機(jī)器學(xué)習(xí)能通過(guò)分析BD患者基因組數(shù)據(jù)，為個(gè)體化治療提供參考。

另外也有研究將機(jī)器學(xué)習(xí)與神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合，同樣能夠?qū)崿F(xiàn)BD個(gè)體化治療。FLECK等[27]開(kāi)發(fā)了基于級(jí)聯(lián)遺傳模糊樹(shù)設(shè)計(jì)的語(yǔ)言機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)，稱為鋰智能體（lithium intelligent agent，LITHIA）， 該研究選定 20 例首發(fā)BD-Ⅰ型患者，在治療前進(jìn)行功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）掃描以及楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）評(píng)分，根據(jù)治療后第 8 周相對(duì)于治療前基線的YMRS評(píng)分減分率是否達(dá)到50%來(lái)分類(lèi)對(duì)鋰鹽有無(wú)反應(yīng)。患者經(jīng)8周充分鋰治療后，使用基線YMRS總分、fMRI和MRS結(jié)果及性別對(duì)LITHIA進(jìn)行4次訓(xùn)練。結(jié)果顯示，LITHIA達(dá)到100%分類(lèi)準(zhǔn)確率，且能夠預(yù)測(cè)經(jīng)8周治療后患者癥狀的減輕程度，訓(xùn)練準(zhǔn)確率大于88%，驗(yàn)證準(zhǔn)確率為80%[27]。這些研究表明，在今后BD治療中，機(jī)器學(xué)習(xí)可以幫助臨床醫(yī)生更有效地優(yōu)化個(gè)體治療方案。

4 總結(jié)與展望

機(jī)器學(xué)習(xí)可能對(duì)BD的診斷及鑒別診斷具有潛在價(jià)值，還可以預(yù)測(cè)BD的診斷、病程變化以及治療效果，具有應(yīng)用于臨床的指導(dǎo)優(yōu)化診治策略的前景。

然而，目前各研究中研究對(duì)象的診斷主要由臨床醫(yī)生根據(jù)一系列癥狀及體征主觀判斷得出，存在誤診可能，這將導(dǎo)致增加機(jī)器學(xué)習(xí)錯(cuò)誤預(yù)測(cè)可能性。除此以外，目前機(jī)器學(xué)習(xí)研究的樣本量普遍較小，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率還有提高的空間。因此機(jī)器學(xué)習(xí)還有待深入研究，尚不能替代專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療判斷，在臨床應(yīng)用中仍應(yīng)謹(jǐn)慎。機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于BD的研究尚待完善，但已有研究結(jié)果幾乎都肯定了機(jī)器學(xué)習(xí)在BD診治中的應(yīng)用前景，機(jī)器學(xué)習(xí)在BD的廣泛應(yīng)用仍需要更多循證證據(jù)支持。