李曉旭 王志成 姚勇

垂體促甲狀腺激素腺瘤 (thyrotropin-secreting pituitary adenoma，TSH-oma)是一種起源于垂體，可以分泌促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的腫瘤，僅占所有垂體腺瘤的0.5%～3%[1-2]。TSH-oma是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的罕見原因，它通過增加TSH的分泌來刺激甲狀腺激素的合成和分泌，在臨床工作中誤診誤治的情形時有發(fā)生。誤診會導(dǎo)致延誤/不適當(dāng)?shù)闹委?，部分患者明確診斷時腫瘤巨大且呈侵襲性生長，為治療帶來巨大挑戰(zhàn)。因此，本文將從TSH-oma的診治進(jìn)展加以綜述，以期實(shí)現(xiàn)臨床工作者對該病正確識別，進(jìn)而提高該病的診治水平。

1 垂體促甲狀腺激素腺瘤的診斷

大多數(shù)TSH-oma患者有較長期的甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，常被誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，約三分之一患者曾接受過不恰當(dāng)?shù)募谞钕偾谐g(shù)或放射性碘消融治療[3-4]，而這可能與侵襲性大腺瘤的發(fā)展有關(guān)[5]。作為一類罕見的垂體腺瘤，借助于靈敏的實(shí)驗(yàn)室分析和影像學(xué)檢查，TSH-oma早期診斷成為可能。實(shí)驗(yàn)室檢查以“中樞性甲亢”的特征為著，影像學(xué)多數(shù)可見鞍區(qū)占位。此外，異位TSH-oma及同時分泌TSH及其他激素的多激素分泌性垂體腺瘤也有相關(guān)報道[6-8]。

1.1 臨床表現(xiàn)TSH-oma臨床表現(xiàn)主要由甲狀腺功能亢進(jìn)癥的癥狀和體征及鞍區(qū)占位效應(yīng)兩部分組成。前者主要包括怕熱、出汗、食欲亢進(jìn)、消瘦、心悸等一些高代謝的表現(xiàn)，患者多主訴脾氣暴躁，查體可見甲狀腺腫大、雙手細(xì)顫陽性。后者主要包括頭痛、視交叉受壓引起的視力下降或視野缺損、正常垂體受壓所致的垂體前葉功能減退等。大多數(shù)的垂體促甲狀腺激素腺瘤僅分泌TSH，但約20%～25%的TSH腺瘤還可合并分泌其他激素，尤其是生長激素和/或催乳素，患者可伴有肢端肥大癥、閉經(jīng)-泌乳綜合征、性欲減退等臨床表現(xiàn)[2,6,9-10]。在女性中，月經(jīng)紊亂不僅見于所有促甲狀腺激素和催乳素混合性腺瘤，而且也見于三分之一的單純促甲狀腺激素腺瘤患者[11]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查TSH-oma特點(diǎn)是可以自主分泌TSH，持續(xù)的TSH刺激會導(dǎo)致甲狀腺激素的高分泌，但TSH對甲狀腺激素的負(fù)反饋無反應(yīng)，即 “中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥”。最新也有個案報道伴有血清TSH水平周期性波動的TSH-oma[12]。對于存在甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀和體征的患者，血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）或者游離甲狀腺三碘原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）以及不被抑制的TSH水平就足以排除彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)癥（又稱Graves?。┘捌渌鹪l(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病因[4]。甲狀腺激素抵抗綜合征 （resistance to thyroid hormone，RTH）是一種以靶組織對甲狀腺激素反應(yīng)性降低為特征的遺傳綜合征，與TSH-oma合稱為TSH不適當(dāng)分泌綜合征。一旦中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷得以確認(rèn)，就必須考慮鑒別TSH-oma和RTH[13]。中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因是TSH-oma[3]。然而，部分RTH患者可能出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的體征和癥狀，并可能與TSH-oma患者混淆。TSH-oma患者血清性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)濃度較高，而 RTH患者血清SHBG濃度通常正常。這種差異反映了過量的甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）在甲狀腺功能亢進(jìn)癥中對肝臟SHBG產(chǎn)生的作用，以及在RTH中對激素作用的抵抗。奧曲肽抑制試驗(yàn)對明確診斷有很大幫助，由于大多數(shù)TSH-oma細(xì)胞具有生長抑素受體，并且對生長抑素及其類似物敏感，TSH-oma患者的FT4和FT3水平多會在接受藥物注射后顯著降低,而RTH患者不太可能出現(xiàn)這種情況[14]。此外，基因分析可能有助于鑒別診斷，85%的RTH患者可有甲狀腺激素受體β（thyroid hormone receptor beta，THRβ）基因的突變，而在TSH-oma患者中并不會檢測到這種突變[4,15]。

1.3 影像學(xué)檢查影像學(xué)成像，包括CT和MRI，對發(fā)現(xiàn)TSH-oma患者的垂體病變非常有幫助[16]。鑒于MRI對軟組織的高分辨率，臨床工作中MRI更為普遍地用于垂體病變的診斷。垂體動態(tài)增強(qiáng)MRI不僅可以清晰展示垂體病變的位置，大小，邊緣，累及范圍，也可以展示出病變與垂體和垂體柄的毗鄰關(guān)系，對術(shù)前病變的明確以及手術(shù)方案的制訂極具指導(dǎo)意義。盡管神經(jīng)放射成像中垂體病變的存在有利于TSH-oma的診斷，但有報道稱在大約20% RTH患者中，MRI很可能發(fā)現(xiàn)垂體病變，即提示垂體偶發(fā)瘤和RTH可能共存[17]。生長抑素受體已被證實(shí)在多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織中表達(dá)，生長抑素受體顯像技術(shù)即是使用適當(dāng)?shù)姆派湫院怂貥?biāo)記生長抑素類似物，以便進(jìn)行腫瘤以及轉(zhuǎn)移灶的定位[18-19]。但生長抑素受體顯像也存在一定的局限性，譬如當(dāng)腫瘤體積過小時，可能無法準(zhǔn)確識別而出現(xiàn)陰性的結(jié)局，同時它也不是一種特異性測試，因?yàn)樵诜置谛院头欠置谛源贵w腫塊中都曾出現(xiàn)過陽性掃描的報道[16]。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)對于垂體腫瘤的定位評估也具有一定價值。氟代脫氧葡萄糖PET/CT在垂體腺瘤病例中的檢測陽性率為60%～67%[20-21]，可以輔助MRI表現(xiàn)不清楚的腫瘤檢測。68GaDOTA標(biāo)記的生長抑素類似物，如68GaDOTATATE，已被用于PET/CT和PET/MRI檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如TSH-oma的存在[22]。尤其是針對高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，研究表明與奧曲肽掃描、氟代脫氧葡萄糖PET相比，68Ga DOTATATE PET更能提高病變的檢出率[23]。

2 垂體促甲狀腺激素腺瘤的治療

2.1 手術(shù)治療經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除手術(shù)是TSH-oma治療的首選方式。對于TSH-oma，腺瘤內(nèi)明顯的纖維化及其腫瘤向鞍外和鞍旁侵襲性生長是導(dǎo)致手術(shù)失敗的重要因素[13,24-25]。TSH-oma多是典型的侵襲性腺瘤，具有纖維稠密的特點(diǎn)[1]。與質(zhì)地稀軟的腫瘤組織相比，纖維化的腫瘤手術(shù)切除更加困難[16]。腫瘤質(zhì)地以及是否存在侵襲不僅影響手術(shù)后的治愈/緩解率，還會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，包括出血、腦脊液鼻漏、尿崩癥和垂體功能減退[26]。YAMADA等[24]提出采用神經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)大經(jīng)蝶竇手術(shù)治療有海綿竇侵犯的腫瘤可能會提高腫瘤完全切除率。內(nèi)鏡下擴(kuò)大經(jīng)鞍結(jié)節(jié)入路手術(shù)也被認(rèn)為是鞍上異位TSH-oma的理想選擇[7]。FUMARI等[27]報道了使用三維內(nèi)窺鏡在介入性 MRI輔助下成功切除鞍上異位垂體腺瘤1例。在不同的病例報道中，手術(shù)緩解率35%～58%不等[1,28-30]，大多數(shù)微腺瘤患者和50%～60%的大腺瘤患者[16,26]可治愈。在一項43例TSH-oma患者回顧性研究中，36例患者接受了經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)，21例(58.3%)隨訪1年后表現(xiàn)為治愈，微腺瘤與大腺瘤的手術(shù)緩解率分別為6/7和15/29[26]。COSSU等[31]的meta分析中指出大約70%的病例可以通過手術(shù)實(shí)現(xiàn)生化緩解，但只有54%的患者可以實(shí)現(xiàn)腫瘤全切。

2.2 藥物治療TSH-oma藥物治療主要基于生長抑素類似物的應(yīng)用[13]，無論是用于圍手術(shù)期控制甲亢病情預(yù)防甲狀腺毒癥危象，還是對于無法手術(shù)或者手術(shù)效果不佳這類患者病情的控制，都有一定的意義。甲狀腺毒癥危象是一種急性致命性疾病，可由手術(shù)創(chuàng)傷引起。FUJIO等曾報道1例TSH-oma術(shù)后繼發(fā)甲狀腺毒癥危象[32]。術(shù)前用藥降低甲狀腺激素水平是控制甲狀腺功能亢進(jìn)、預(yù)防甲狀腺毒癥危象的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。FUKUHARA等[33]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前短期使用生長抑素類似物奧曲肽可以實(shí)現(xiàn)激素水平的正常化。多項研究證實(shí)TSH-oma表達(dá)生長抑素受體2型及5型，術(shù)前應(yīng)用生長抑素類似物治療除控制激素水平外還可以改善視野缺陷，50%的病例可以使TSH-oma腫瘤體積縮小20%或更多[16,24]。在手術(shù)不能達(dá)到生化緩解的情況下，生長抑素類似物已被發(fā)現(xiàn)在90%以上患者中使TSH分泌正常化[13]。但是生長抑素類藥物長期使用成本昂貴，是手術(shù)仍作為首選治療方案的另一個原因[24]。此外，少量研究將生長抑素類似物作為TSH-oma的一線治療方式。一項回顧性研究針對7名僅接受生長抑素類似物治療的TSH-oma患者平均進(jìn)行了為期8.5年的隨訪，觀察到6例患者實(shí)現(xiàn)了生化控制[34]。FLIERS等[35]報道了1例大腺瘤患者在4年的奧曲肽治療后實(shí)現(xiàn)了甲亢的完全緩解及MRI表現(xiàn)正常，甚至在停用奧曲肽后的5年隨訪期間，患者仍保持甲狀腺功能正常且MRI未見復(fù)發(fā)。

由于TSH-oma細(xì)胞表達(dá)多巴胺受體，多巴胺激動劑可以抑制TSH-oma患者的TSH釋放，在TSH與催乳素混合腺瘤患者中控制TSH分泌，實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小的最佳效果[16]。一般情況下，對于TSH不適當(dāng)分泌綜合征，除非患者對生長抑素不敏感，否則不使用抗甲狀腺藥物，以避免甲狀腺激素水平下降后TSH分泌的負(fù)反饋抑制減弱，從而增加TSH分泌，導(dǎo)致腫瘤增大。

2.3 放射治療有時對于一些侵襲性垂體腺瘤，單純依靠手術(shù)較難實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除。因此，術(shù)后放療也屬于垂體腺瘤的常規(guī)治療方式[36]。一項針對116例連續(xù)接受分次放射治療患者的回顧性研究表明非分泌性腫瘤的腫瘤長期控制率很高，而分泌性腫瘤10年臨床和生化控制率僅為62%[37]。MINNITI等[38]針對2000年至2014年發(fā)表的關(guān)于伽馬刀治療無功能性或生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和催乳素分泌性垂體腺瘤的回顧性研究表明伽馬刀可以幫助50%的病例實(shí)現(xiàn)長期的生化緩解。也許由于腫瘤的罕見性，目前少有關(guān)于放射治療TSH-oma的長期有效性及安全性研究。在2013年歐洲甲狀腺協(xié)會關(guān)于TSH-oma的診斷和治療指南中，受限于數(shù)據(jù)的缺乏，對于放射治療在TSH-oma中的應(yīng)用并沒有進(jìn)行詳盡地闡釋。然而，近年來隨著放射治療技術(shù)的蓬勃發(fā)展，TSH-oma方面的應(yīng)用也相應(yīng)拓寬，更有病例報道提出放射治療可以作為TSH-oma的一線治療方式[39]。一般說來，對于手術(shù)治療或藥物治療存在禁忌證或者失敗的情況，可以考慮垂體分次立體定向放射治療或放射外科治療[13]，尤其是用于殘存或復(fù)發(fā)TSH-oma患者的術(shù)后治療[16]。MALCHIODI等曾報道接受放射外科治療患者的大腺瘤顯著縮小[25]。此外，伽馬刀作為一種廣泛而精確的放射外科方法，近年來也應(yīng)用于TSH-oma的治療。ARUJO等報道1例TSH-oma患者使用伽馬刀作為一線治療，并對其進(jìn)行了長期隨訪，觀察到令人滿意的結(jié)局[39]。MOUDLECH等[40]報道了1例經(jīng)手術(shù)及生長抑素類似物治療均未緩解，但通過伽馬刀得以成功治療的TSH-oma案例。值得注意的是，放射治療后可能發(fā)生垂體前葉功能減退[25,41]。伽馬刀也不推薦應(yīng)用于大于4 cm的目標(biāo)，因?yàn)楦蟮哪繕?biāo)意味著需要更大的照射光束，從而對周圍結(jié)構(gòu)造成更大的損害[40]。此外，MAK等指出，伽馬刀放射外科治療后出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤縮小至少需要1年時間[42]。因此，對于需要放療的病例，盡早開始放療或許是一個好的選擇。

3 總結(jié)與展望

TSH-oma臨床罕見，隨著TSH超敏檢測方法的出現(xiàn)，越來越多的TSH-oma于微腺瘤階段即可被診斷。然而大腺瘤（腫瘤任一直徑＞10 mm）仍然占據(jù)所有新發(fā)TSH-oma的80%～85%[2]。因此，TSH-oma應(yīng)被考慮進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的鑒別診斷，降低TSH-oma的誤診率，實(shí)現(xiàn)TSH-oma的早期診斷治療。此外，TSH-oma素有“pituitary stone”之稱，腫瘤質(zhì)韌，手術(shù)難度大。內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)有助于提高腫瘤切除率，伽馬刀放射療法的應(yīng)用也為TSH-oma的治療提供了有效幫助。