張雯霞，陳君灝，陳 晨，李玲霞，張 玨

嗜水氣單胞菌作為一種人畜共患病病原菌，其感染類型在臨床上可分為腸道內(nèi)和腸道外感染，前者主要表現(xiàn)為腹瀉等胃腸炎癥狀，后者主要為皮膚和軟組織感染，對于肝硬化及惡性腫瘤等免疫功能低下患者，該菌可侵入血液，引發(fā)血流感染，可表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、休克、彌散性血管內(nèi)凝血，預(yù)后差，病死率為33%～70%[1]。血培養(yǎng)是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本文報(bào)道膽總管惡性腫瘤伴碳青霉烯類耐藥嗜水氣單胞菌血流感染1例。

1 臨床資料

患者，男，6 7歲。二十余月前，患者于全麻下行胰十二指腸切除術(shù)（Chi l d），術(shù)后診斷膽總管惡性腫瘤（膽總管遠(yuǎn)端中-低分化腺癌，pT3N0M0，ⅡA期）。術(shù)后患者恢復(fù)可。2017年4月17日、5月9日、5月31日、6月20日、7月11日、8月1日、8月29日行吉西他濱1.6 g d1、d8方案化療。后于我院復(fù)查時行肝臟超聲造影提示肝右葉實(shí)質(zhì)占位超聲造影呈快進(jìn)快出，結(jié)合病史考慮肝惡性腫瘤伴衛(wèi)星灶。故排除手術(shù)禁忌，于2018年3月8日在局麻下行“選擇性腸系膜上動脈灌注化療+肝動脈灌注化療栓塞術(shù)”。術(shù)后1個月開始反復(fù)發(fā)熱，故2018年4月10日收入我院診治。

入院后患者最高體溫38.5 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞 8.8×109/L，紅細(xì)胞 4.59×1012/L，血紅蛋白143 g/L，血小板151×109/L，中性粒細(xì)胞0.876，凝血五項(xiàng)示D-二聚體9.18 mg/L?？紤]患者有住院史且為腫瘤化療患者，故選擇亞胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 進(jìn)行抗感染治療，但高燒不退。4月1 2日，體溫3 9.5 ℃，伴寒戰(zhàn)；血常規(guī)示白細(xì)胞11.6×109/L，中性粒細(xì)胞0.91，C反應(yīng)蛋白124.6 mg/L，凝血五項(xiàng)顯示凝血酶原時間17.3 s，部分凝血活酶時間44.4 s，D-二聚體4.95 mg/L。當(dāng)天采集患者糞便和全血進(jìn)行微生物培養(yǎng)，結(jié)果為：糞便培養(yǎng)18 h后檢出嗜水氣單胞菌；同時，24 h后血培養(yǎng)瓶雙側(cè)報(bào)陽，經(jīng)鑒定為嗜水氣單胞菌。結(jié)合患者的癥狀與體征，診斷患者為嗜水氣單胞菌血流感染。第2天藥敏結(jié)果顯示除了頭孢吡肟外，對其他頭孢菌素類均耐藥；對環(huán)丙沙星耐藥，對亞胺培南耐藥，但是對左氧氟沙星、阿米卡星和頭孢吡肟敏感。根據(jù)藥敏結(jié)果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h靜脈滴注，連續(xù)治療2 d后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，繼續(xù)左氧氟沙星進(jìn)行抗感染治療3 d后復(fù)查血培養(yǎng)，結(jié)果為陰性?；颊卟∏槠椒€(wěn)，半流質(zhì)飲食，予出院。

對血和糞便中分離到的2株嗜水氣單胞菌進(jìn)行了全基因組測序，2株菌為同一克隆。同時檢測到多種毒力基因和耐藥基因，毒力基因包括t s r、h c p-2、mo t D、p i l T、pv c B、l as A、pi l B、mot C、f liN、fli M、fliI、fleR和fl g H；耐藥基因包括arnA、crp、tet(E)、OXA-12、cphA2和AQU-1。

2 討論

目前，腸道外嗜水氣單胞菌的檢出率呈上升趨勢，對免疫功能低下者造成嚴(yán)重的威脅。有報(bào)道留置引流管和外科手術(shù)是引起患者嗜水氣單胞菌血流感染的主要因素[2]。這可能是因?yàn)榛颊吣挲g大，多伴有基礎(chǔ)疾病或免疫功能低下，加上外科手術(shù)的創(chuàng)傷和術(shù)后留置引流管，為致病菌的定植創(chuàng)造了條件，進(jìn)而造成了嗜水氣單胞菌的感染。

本例患者的糞便培養(yǎng)顯示只有嗜水氣單胞菌生長，說明該患者嗜水氣單胞菌已成為腸道優(yōu)勢菌。因該患者患膽總管惡性腫瘤，且于1年多前做過腫瘤切除術(shù)，腸道中嗜水氣單胞菌更易從腸道侵入血液引起血流感染?？紤]患者為免疫功能低下的腫瘤化療患者，臨床選擇亞胺培南-西司他丁鈉1 g，1次/8 h進(jìn)行抗感染治療，但是患者體溫仍未見控制。血培養(yǎng)報(bào)告嗜水氣單胞菌生長，藥敏結(jié)果顯示亞胺培南、環(huán)丙沙星、第三代頭孢菌素等耐藥，左氧氟沙星、頭孢吡肟和阿米卡星敏感。在病原學(xué)診斷及藥敏結(jié)果明確后，按中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）[3]推薦進(jìn)行降階梯治療。對于嗜水氣單胞菌的感染，《熱病-抗微生物治療指南》中推薦首選藥物是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星，其次才是第三、第四代頭孢菌素。根據(jù)藥敏結(jié)果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h抗感染治療2 d后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，繼續(xù)治療3 d后，患者體溫平穩(wěn)，再次送血培養(yǎng)陰性，并出院。由此可見，抗菌藥物的降階梯治療能減少不必要的持續(xù)性抗菌藥物使用給社會和個人帶來的不良后果。

腸道外嗜水氣單胞菌對第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等藥物敏感性均較好，但隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，菌株對抗菌藥物的耐藥率有所上升，我國已有碳青霉烯類耐藥菌株的報(bào)道[4]，赫童等[5]對腸道外氣單胞菌耐藥性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)氣單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率為4.8%，與國外報(bào)道的基本一致[6]。本例患者引起血流感染的嗜水氣單胞菌為碳青霉烯類耐藥菌株。Rosso等[6]對20例引起感染的碳青霉烯類耐藥氣單胞菌進(jìn)行常見碳青霉烯酶基因的檢測，結(jié)果均為陰性，因此考慮其因產(chǎn)Cph A酶導(dǎo)致的耐藥。本株嗜水氣單胞菌的全基因組測序顯示攜帶c p h A 2耐藥基因，該基因編碼CphA酶。CphA酶是金屬β內(nèi)酰胺酶（Metallo-beta lact amase，MBLs）亞群的一員，其在活性位點(diǎn)只有一個Zn2+，并只特異性水解碳青霉烯類抗生素[7]，從而導(dǎo)致對該類抗菌藥物的耐藥。

碳青霉烯類抗生素作為一種經(jīng)驗(yàn)性治療在嚴(yán)重感染中的應(yīng)用越來越多，但是臨床仍需盡早行病原體及相關(guān)藥敏檢測，一方面可以使抗感染治療用藥更加明確，另一方面還可以使臨床治療更有預(yù)見性，及早發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致不良預(yù)后的特殊感染并進(jìn)行干預(yù)。

氣單胞菌致病涉及由不同基因編碼的多種毒力因子，包括Ⅲ型分泌系統(tǒng)、外毒素和與侵襲力相關(guān)的黏附因子、胞外酶、鞭毛等。研究發(fā)現(xiàn)，引起腸道外感染的氣單胞菌的致病力要強(qiáng)于腸道內(nèi)感染的菌株[8]。本例患者中分離到嗜水氣單胞菌的全基因組測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其攜帶有Ⅵ型分泌系統(tǒng)基因（hc p-2）、鞭毛相關(guān)基因（mot D、pi l T、mot C、f l i N、f l i M、f l i I、f l e R和f l gH）和侵襲力相關(guān)基因（p i l B、t s r、p v c B和l a s A）等多種毒力基因，從而有利于腸道內(nèi)的菌株進(jìn)入血液引起血流感 染。

后期應(yīng)加強(qiáng)碳青霉烯類耐藥嗜水氣單胞菌的耐藥基因與毒力基因方面的機(jī)制研究，以減少耐藥菌株的產(chǎn)生與傳播。