陳新梅 陳昆迪 陳光武

（1 甘肅省定西市人民醫(yī)院傳染科，甘肅 定西 743000；2 蘭州大學第二醫(yī)院超聲科，甘肅 蘭州 730050）

1 臨床病例資料

病例1：患者男性，46歲，以“間斷乏力、納差6年，惡心不適半月”，于2018-02-06入院?；颊哂?012年6月因乏力、腹脹、嘔血及黑便，在我院明確診斷“乙型肝炎肝硬化失代償期，門脈高壓性消化道出血，脾功能亢進”，給予拉米夫定及阿德福韋酯抗病毒及保肝等治療并行脾臟切除術。之后多次在我科住院治療，均經(jīng)抗病毒、保肝等治療后出院，病情基本平穩(wěn)。半年前無明顯誘因出現(xiàn)腰疼、查低磷血癥，考慮“阿德福韋酯”引起，故改為恩替卡韋抗病毒治療，院外一直服用補磷、抗病毒藥物，近半月出現(xiàn)惡心不適，門診查肝功：ALT：386.5 U/L；AST：685 U/L；TBIL：107.2 μmol/L。故以“乙型肝炎肝硬化失代償期”收住入院。入院查體：體溫38.7 ℃，呼吸22次/分，心率98次/分，血壓110/70 mm Hg，精神差，神志清楚，慢性肝病面容，皮膚黏膜、鞏膜重度黃染，心肺未見明顯異常，腹平軟，腹壁靜脈無曲張，左上腹見長約10 cm陳舊性手術瘢痕，腹壁柔軟，左上腹及臍周壓痛，無反跳痛，腹部無包塊，肝肋下未觸及，未觸及膽囊，Murphy氏征陰性，腎臟無叩擊痛，移動性濁音陰性。腸鳴音無增強減弱。入院后繼續(xù)“恩替卡韋”抗病毒治療，同時給予保肝、退黃、促進膽汁代謝、補充維生素等對癥綜合治療，于2018-02-13復查生化：前白蛋白9.2 mg/L↓，丙氨酸轉氨酶247.32 U/L↑，總膽紅素187.05 μmol/L↑，直接膽紅素120.33 μmol/L↑，總膽汁酸187.16 μmol/L↑，高密度膽固醇0.37 mmol/L↓，載脂蛋白A1 0.60 g/L↓，乳酸脫氫酶 295.42 U/L↑，肌酸激酶同工酶98.98 U/L↑，免疫球蛋白G22.96 g/L↑，免疫球蛋白A 5.91 g/L↑，免疫球蛋白M 2.26 g/L↑，補體C30.36 g/L↓，補體C40.06 g/L↓，膽堿脂酶 2959 U/L↓，堿性磷酸酶422.84 U/L↑，α-L巖藻糖苷酶51.39 U/L↑，γ-谷氨酰轉移酶102.75 U/L↑，乳酸 19.96 mg/dL↑，a-羥丁酸脫氫酶263.71 U/L，余正常；上腹部核磁平掃+增強提示：①肝硬化；②脾臟缺如。HBV-DNA陰性?；颊唿S疸加重，伴凝血功能障礙，存在膽汁淤積，排除肝內(nèi)外膽道梗阻，考慮存在毛細膽管炎，故在原抗病毒、保肝、退黃治療基礎上，給于激素治療，于2018-02-17復查肝功：白蛋白33.50 g/L，丙氨酸轉氨酶208.69 U/L，天氡氨酸轉氨酶 275.57 U/L，總膽紅素190.41 μmol/L，直接膽紅素126.66 μmol/L，總膽汁酸126.24 μmol/L，膽堿脂酶2768 U/L，堿性磷酸酶378.34 U/L，α-L巖藻糖苷酶47.25 U/L，γ-谷氨酰轉移酶 79.44 U/L，前白蛋白12.0 mg/L。此次復查膽紅素較前再次明顯升高，治療無效果，故停激素，治療上給予思美泰退黃治療。于2018-03-01復查肝功：白蛋白37 g/L↓，丙氨酸轉氨酶283 U/L↑，天氡氨酸轉氨酶499 U/L↑，總膽紅素463 μmol/L，直接膽紅素304 μmol/L↑。凝血功能障礙。病情重，治療效果差，黃疸進行性加深，存在“肝衰竭”，轉蘭州市二人民醫(yī)院。轉入后查肝功：丙氨酸轉氨酶311 U/L↑，天氡氨酸轉氨酶485 U/L↑，總膽紅素601 μmol/L，直接膽紅素 404 μmol/L↑。肝炎系列：乙型肝炎核心抗體陽性（+），乙型肝炎前S1抗原陽性（+），乙型肝炎表面抗原陽性（+），HEV-IgM陽性。診斷：戊型肝炎 乙型肝炎肝硬化失代償期肝功能衰竭。行人工肝治療，同時給于利巴韋林抗病毒及加強保肝、退黃、營養(yǎng)支持等對癥綜合治療后患者病情改善，黃疸逐漸下降，于2018-03-17復查肝功：白蛋白33.50 g/L，丙氨酸轉氨酶88.69 U/L，天氡氨酸轉氨酶75.57 U/L，總膽紅素90.41 μmol/L，直接膽紅素56.66 μmol/L，總膽汁酸56.24 μmol/L，膽堿脂酶3768 U/L，堿性磷酸酶 378.34 U/L，α-L巖藻糖苷酶47.25 U/L，γ-谷氨酰轉移酶79.44 U/L。好轉出院。出院后堅持服用“利巴韋林”12周，病情基本平穩(wěn)。2018-08-31再次來我院門診復查生化：丙氨酸轉氨酶45.24 U/L，天氡氨酸轉氨酶35.24 U/L，總膽汁酸32.40 μmol/L，堿性磷酸酶294.50 U/L，總膽紅素24 μmol/L，直接膽紅素17.16 μmol/L；肝炎系列：乙型肝炎核心抗體陽性（+），乙型肝炎前S1抗原 陽性（+），乙型肝炎表面抗原陽性（+），HEV-IgM弱陽性；因我院未開展HEV核酸檢測，故未查HEV-RNA。

病例2：患者男性，53歲，主因“發(fā)現(xiàn)HBsAg（+）20余年，乏力、腹脹5年，黃疸半月”于2018-02-20入院?；颊摺耙倚透窝住辈∈?0余年，未經(jīng)診治。2012年診斷“乙型肝炎肝硬化失代償期”，查HBVDNA：3.0×105IU/mL，肝功異常，腹部超聲、CT均提示肝硬化。給于恩替卡韋抗病毒治療，之后門診復查肝功正常，血清乙型肝炎病毒載量陰性。2017年3月份患者出現(xiàn)肝區(qū)脹痛不適，查AFP＞1000 IU/ml，肝功正常，上腹部CT平掃+增強提示：①肝右前葉病灶，考慮Ca；②2、肝硬化，脾大；③肝左葉囊腫；④膽囊結石。遂轉蘭大二院，行肝癌手術切除，同時給予化療一次，好轉出院。2017-05-23至2018-01-04患者先后3次住院復查，病情基本平穩(wěn)，每次查肝功大致正常，HBV-DNA陰性，肝炎系列：PreAg（+）、HBsAg（+）、HBcAb（+），余陰性。AEP：＜10 ng/mL；上腹部核磁平掃+增強提示：①肝右前葉HCC術后改變；②肝硬化，脾大；③肝囊腫；④少量腹水。治療上均給予恩替卡韋抗病毒，康萊特、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療后，好轉出院。2018-02-20患者因近半月無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差、黃疸，伴惡心、嘔吐、右上腹部脹痛不適，無發(fā)熱，再次入院。入院后查肝功：丙氨酸轉氨酶249 U/L，天氡氨酸轉氨酶246 U/L，總膽紅素300 μmol/L，直接膽紅素212 μmol/L，葡萄糖6.42 mmol/L，堿性磷酸酶135.15 U/L，胱抑素C 1.19 mg/L，γ-谷氨酰轉移酶157.90 U/L，乳酸20.29 mg/dL；降鈣素原2.9 ng/mL；AEP：26.6 ng/mL；凝血功能基本正常；HBV-DNA陰性；上腹部核磁平掃+增強提示：肝硬化，脾大，肝左右內(nèi)側囊腫，膽囊缺如，右側少量胸腔積液?；颊叱霈F(xiàn)肝區(qū)疼痛不適，黃疸進行性加重，同時降鈣素原升高，目前診斷考慮：乙型肝炎后肝硬化失代償期；原發(fā)性肝癌；慢性肝衰竭 ；膽道感染；故治療上給予熊去氧膽酸膠囊退黃、抗病毒、鹽酸左氧氟沙星抗感染治療，同時中藥結腸透析，于2018-03-12復查肝功：丙氨酸轉氨酶69.8 U/L，天氡氨酸轉氨酶98.8 U/L，總膽紅素158.40 μmol/L，直接膽紅素116.00 μmol/L，總膽汁酸 33.70 μmol/L，膽堿脂酶4009 U/L，堿性磷酸酶 147.00 U/L，γ-谷氨酰轉移酶 71.00 U/L；肝炎系列：reAg（+）、HBsAg（+）、HBcAb（+）、戊肝抗體-IGM陽性，余陰性?；颊弑敬胃螕p害考慮于急性戊肝所致，停乳酸左氧氟沙星，余治療繼續(xù)，于2018-03-19復查肝功：丙氨酸轉氨酶56.2 U/L，天氡氨酸轉氨酶62.9 U/L，總膽紅素68 μmol/L，直接膽紅素37 μmol/L，總膽汁酸30.5 μmol/L，膽堿脂酶 4009 U/L，堿性磷酸酶163.00 U/L，γ-谷氨酰轉移酶 1040 U/L。好轉出院。于2018-04-19復查患者黃疸再次加重，查肝功：丙氨酸轉氨酶41.69 U/L，天氡氨酸轉氨酶43.23 U/L，總膽紅素287.1 μmol/L，直接膽紅素188.5 μmol/L，間接膽紅素99.45 μmol/L，總膽汁酸211.6 μmol/L，堿性磷酸酶154.00 U/L，γ-谷氨酰轉移酶153 U/L。再次給于上述抗感染、抗病毒、保肝、退黃等對癥綜合治療，效果欠佳，患者黃疸進行性加重，出現(xiàn)凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度明顯降低，于2018-05-15再次做上腹部核磁平掃+增強+MRCP：肝右葉膽管呈囊狀擴張，內(nèi)壁處實性回聲，膽總管腔內(nèi)栓子形成。腹水：甲胎蛋白：10.94 ng/mL；腫瘤標志物：甲胎蛋白137.7 ng/mL，CA125 156.7 IU/mL，CA199＞1778.9 IU/mL，CA50 410 IU/mL。診斷：原發(fā)性肝癌、膽管癌、乙型肝炎肝硬化失代償期、戊型肝炎、肝功能衰竭。請腫瘤科會診，行PTCD膽汁外引流及綜合綜合治療。之后患者病情進行性加重，黃疸加深，出現(xiàn)肝性腦病。于2018-06-07臨床死亡。

2 討論

戊型肝炎病毒（HEV）感染是導致人類發(fā)病和死亡的重要病因，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。HEV為十二面對稱體圓球形顆粒，無包膜，HEV基因組為單股正鏈RNA，發(fā)病機制尚不清楚，可能與甲型肝炎相似，細胞免疫是引起肝細胞損傷的主要原因。根據(jù)同源性可將HEV分為至少4個基因型，基因1型和2型只感染人，基因1型引起水源性流行，主要感染男性青壯年；基因3型和4型既可感染人，也可感染多種動物，可在人和動物之間傳播，引起的戊型肝炎已被認為是一種人獸共患病，其中3型廣泛分布于歐美和日本基因4型流行于亞洲，是我國飼養(yǎng)的豬及我國人群散發(fā)HEV感染的優(yōu)勢基因型，容易感染老年機免疫力低下人群。

HEV抗原抗體系統(tǒng)：采用免疫組織化學方法在約40%戊型肝炎病例肝組織標本中發(fā)現(xiàn)HEAg，它主要定位于肝細胞質(zhì)。血液中檢測不到HEAg。抗-HEVIgM在發(fā)病初期產(chǎn)生，多數(shù)在3個月內(nèi)陰轉。因此抗-HEVIgM陽性是近期感染的標志?？?HEVIgG持續(xù)時間在不同病例差別較大，多數(shù)于發(fā)病后6～12個月陰轉，但亦有持續(xù)幾年甚至十多年。

HEVRNA：戊型肝炎患者發(fā)病早期，糞便和血液中存在HEV，但持續(xù)時間不長。2018年歐洲肝病學會（EASL）年會期間，EASL頒布了最新版《EASL戊型肝炎病毒感染臨床實踐指南》，推薦用血清學和核酸聯(lián)合檢測診斷HEV感染。（A1）推薦用核酸檢測診斷慢性HEV感染。

本文2例戊型肝炎患者均為中年男性，發(fā)病前均為乙型肝炎肝硬化失代償期患者，重疊HEV感染后均出現(xiàn)黃疸進行性加重并凝血功能障礙。其中前1例患者經(jīng)利巴韋林抗病毒、人工肝支持及保肝、退黃等綜合治療后肝功基本恢復正常，半年后復查HEV-IgM弱陽性；另外1例患者1年前診斷“原發(fā)性肝癌”經(jīng)手術腫瘤切除后并多次給于化療，在重疊HEV感染后經(jīng)抗病毒、保肝、退黃等對癥治療后患者肝功好轉，黃疸下降，1個月后患者再次出現(xiàn)黃疸進行性加重，合并“膽管癌”最終肝功能衰竭，臨床死亡。此2例患者診斷被延誤可能與以下3點有關：①病史：患者既往有明確乙型肝炎肝硬化病史，臨床醫(yī)師思維定勢，首先考慮到肝損害與HBV有關，是否出現(xiàn)所用抗病毒藥物耐藥，未做HEV-IgM檢查；②病情：2例患者病情進展快，黃疸持續(xù)加深，均出現(xiàn)肝功能衰竭，結合既往乙型肝炎肝硬化病史，其中1例肝癌手術并化療術后1年，故考慮到肝損害于肝臟腫瘤；③癥狀：2例患者急性感染HEV后均出未現(xiàn)發(fā)熱、上呼吸道樣感染等病毒血癥；因此，臨床醫(yī)師對黃疸患者應該拓展臨床思維，盡量避免既往病史干擾，對引起肝損害病因，做一一排除，完善相關檢查，做到精準診斷，減少漏診及誤診，為臨床針對性治療贏得寶貴時間，改善患者預后。