岳夏宇 綜述 修典榮 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

胰腺手術(shù)是普通外科領(lǐng)域高難度手術(shù)之一，其中胰體尾切除術(shù)(distal pancreatectomy，DP)用于治療胰腺體、尾部良、惡性腫瘤，以及慢性胰腺炎等疾病。隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，DP的安全性相較以往越來越高，術(shù)后死亡率不斷下降，但術(shù)后胰漏(postoperative pancreatic fistula，POPF)作為DP術(shù)后并發(fā)癥之一，發(fā)生率較高，文獻報道DP術(shù)后胰漏發(fā)生率高于胰十二指腸切除術(shù)[1,2]。如何有效防治DP術(shù)后胰漏是胰腺外科面臨的一大問題。本文對DP術(shù)后胰漏的危險因素及防治進行文獻總結(jié)。

1 胰漏的定義

胰漏是胰液的非生理性外漏，主要是由于胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)的完整性遭到破壞，主胰管或分支胰管的破裂或斷裂，從而導(dǎo)致胰液出現(xiàn)非生理途徑外流。2000年以前，關(guān)于胰漏的使用了多達20余種不同的定義[3]。鑒于胰漏定義和分類的混亂，2005年，國際胰漏研究小組(International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)提出胰腺術(shù)后胰漏的定義[4]，即術(shù)后第3或3天以上，任何可測量的引流液淀粉酶含量高于血清淀粉酶正常水平的3倍，同時還將POPF劃分為A、B、C三個等級,其中B、C級胰漏不僅有癥狀性，而且需要治療性干預(yù)，也可稱為臨床相關(guān)胰漏。2016年國際胰腺外科研究小組(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)對2005年胰漏定義基礎(chǔ)上進行修訂和更新[5]，其中A級胰漏對臨床無明顯影響，被定義為生化漏，不再診斷為胰漏，新定義更加強調(diào)胰漏對臨床產(chǎn)生的影響。

2 DP術(shù)后胰漏的危險因素

POPF的危險因素分為兩類：與患者相關(guān)的因素和與手術(shù)相關(guān)的因素。研究人員通過各種回顧性、meta分析等方式進行了諸多研究，許多患者相關(guān)因素已被報道為DP術(shù)后胰漏的危險因素，包括但不限于性別[6]、年齡[7]、高的體重指數(shù)[7，8]、白蛋白水平低[7，9]、質(zhì)地軟的胰腺[8，10]、糖尿病[2，11]、慢性胰腺炎[12]等。其中一些危險因素，比如體重指數(shù)較高、白蛋白水平低，是較多研究均報道的POPF發(fā)生的危險因素[7，9，13，14]。但仍有許多因素是否為胰漏發(fā)生的危險因素還存在爭議。比如年齡，Kleeff等[15]報道年齡在50歲以下的患者POPF發(fā)生的風(fēng)險降低，但有文獻[7，16]報道年齡偏小會增加POPF的風(fēng)險。Distler等[12]124例的單中心研究結(jié)果顯示,慢性胰腺炎是發(fā)生POPF的獨立危險因素(P=0.007)，但meta分析結(jié)果顯示較多的研究支持慢性胰腺炎與POPF的發(fā)生并無明顯關(guān)系[13]。張浩等[9]對150例DP進行回顧性分析，結(jié)果顯示腫瘤為惡性是DP術(shù)后發(fā)生嚴重胰漏的獨立危險因素(OR=4.125，P<0.05)。Mendoza等[8]143例的回顧性研究中未顯示胰腺腫瘤的病理類型與腹腔鏡DP術(shù)后胰漏的發(fā)生存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。

與手術(shù)相關(guān)的因素，包括手術(shù)時間延長[11，13]、術(shù)中出血量多[13，15，17]、脾臟切除與否[18，19]、殘余胰腺體積[20]、血管切除[7，21]、淋巴結(jié)清掃[21]等。手術(shù)時長及術(shù)中出血量是手術(shù)常規(guī)數(shù)據(jù)，盡管系統(tǒng)回顧和meta分析認為手術(shù)時長較長和術(shù)中出血量較大可能會增加POPF的風(fēng)險[13]，但一些大樣本研究認為手術(shù)時間和術(shù)中出血量與POPF的發(fā)生無顯著關(guān)系[7，15]。關(guān)于脾臟切除是否對POPF的發(fā)生產(chǎn)生影響，Pendula等[19]報道保留脾臟的手術(shù)時間更短，脾切除術(shù)導(dǎo)致更多的術(shù)中出血量(600 ml vs. 350 ml，P<0.01)。然而，不少研究顯示保脾并不一定使手術(shù)時間縮短和術(shù)中出血量減少，反而有所增加[13,22]。對于聯(lián)合血管切除或多器官切除對POPF的影響也有報道[21,23]，雖然報道稱其會影響POPF的發(fā)生，但案例較少。

總體而言，影響DP術(shù)后胰漏的因素眾多，與患者相關(guān)的因素多是客觀因素，臨床上無法改變，且諸多因素之間可能會互相影響，因此，不同研究的結(jié)論存在差別。手術(shù)操作和預(yù)防性操作相關(guān)，比如胰腺斷端的處理、吻合器閉合、胰腸吻合術(shù)、生長抑素類似物、引流管放置，將在下文中討論。

3 胰漏防治的策略

3.1 胰腺斷端的處理

對胰腺殘端的處理是胰漏防治的重點之一。目前胰腺殘端處理方式有手工縫合、閉合器、胰腸吻合、殘端主胰管結(jié)扎、自身組織包裹、生物蛋白膠封閉等多種方式單獨或聯(lián)合使用。手工縫合是胰體尾切除術(shù)中最為經(jīng)典、傳統(tǒng)的胰腺斷端閉合方式，包括但不限于普通間斷/連續(xù)縫合、U形縫合等。手工縫合不宜過于密集，會影響殘端血運；結(jié)扎不宜過緊或過松，過緊容易導(dǎo)致胰腺實質(zhì)發(fā)生撕裂，過松則可能導(dǎo)致胰腺斷面閉合不良，以上均會增加POPF及其他并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

1996年Gagner等[24]和Cuschieri等[25]報道腹腔鏡胰體尾切除術(shù)(laparoscopic distal pancreatectomy，LDP)。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)在各類胰腺手術(shù)中的應(yīng)用漸趨成熟。因腹腔鏡下縫合、打結(jié)具有一定的操作難度，故在腹腔鏡手術(shù)過程中，多數(shù)外科醫(yī)師采用機械閉合來處理胰腺斷面。閉合器處理胰腺斷端在多個研究中被證實能夠降低POPF的發(fā)生率[7，11，26]。但也有研究者對于閉合器降低POPF發(fā)生的有效性提出質(zhì)疑。Kawai等[27]研究證實使用生物可吸收材料的增強型閉合器在閉合胰腺殘端是安全的，但并未得出其減少術(shù)后臨床相關(guān)胰漏發(fā)生率的確切療效[閉合器組37.7%(23/61)vs. 胰腸吻合組38.7%(24/62)，P=0.332]。Kondo等[28]研究顯示增強型閉合器并不能顯著降低DP術(shù)后胰漏發(fā)生率[實驗組16.3%(10/61)vs.對照組27.1%(16/59)，P=0.15]。在使用閉合器時，需要考慮到的一個重要因素就是胰腺的厚度，其會對閉合器的使用產(chǎn)生影響，胰腺越厚則閉合器對胰腺斷端的封閉效果越差[29]，使用閉合器時要使閉合器的規(guī)格與胰腺厚度相匹配。當(dāng)胰腺斷端厚度小于14mm時，增強型閉合器可以明顯降低POPF的發(fā)生[實驗組4.5%(2/44)vs.對照組21.0%(8/38)，P=0.01][28]。

有研究者探討將胰腺殘端與胃腸道進行吻合，試圖降低POPF的發(fā)生率。Wagner等[30]將胰腺殘端與空腸行Roux-en-Y吻合，并與手工關(guān)閉胰腺斷端(對照組，n=20)比較POPF發(fā)生率，23例采用此方法無一例發(fā)生POPF，對照組4例發(fā)生POPF，但由于樣本數(shù)太少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但此方法延長手術(shù)時間，存在降低POPF發(fā)生率的可能性。Klein等[31]進行一項單中心研究，分析胰胃吻合及胰腸吻合與胰腺殘端直接關(guān)閉對DP術(shù)后胰漏的影響，結(jié)果表明吻合組POPF發(fā)生率較低[吻合組11%(5/47) vs.直接關(guān)閉組22%(33/151)]，但吻合組術(shù)后出血發(fā)生率較高[吻合組11%(5/47) vs.直接關(guān)閉組7%(11/151)]。Uemura等[32]比較36例胰胃吻合(胰管對黏膜)與37例手工縫合，胰胃吻合組與手工縫合組相比，不僅平均手術(shù)時間延長(268 min vs. 197 min，P<0.001)，而且并未降低POPF發(fā)生率(7/36 vs. 7/37，P=1.000)。

組織粘合劑在胰腺外科的使用最早由Kram等[33]描述，他們將組織粘合劑應(yīng)用于胰腺創(chuàng)傷性病變、手工縫合后的區(qū)域及胰腺吻合口處，收到良好的治療效果。隨著生物材料科學(xué)的發(fā)展，各種組織粘合劑、手術(shù)貼片等的出現(xiàn)，被認為可以加固胰腺殘端的封閉，從而改善POPF的發(fā)生。3項RCT和1項meta分析證明外科手術(shù)貼片加固胰腺殘端的效果[34～37]，Park等[34]報道使用外科手術(shù)貼片加固胰腺殘端的實驗組與對照組相比，平均手術(shù)時間(159.4 min vs. 172.3 min，P=0.081)和術(shù)后住院時間(10d vs.9.7 d，P=0.095)相似，但術(shù)后B、C級胰漏發(fā)生率并未顯著改變[22.9%(11/48)vs. 28.3%(15/53)，P=0.536]。Sa Cunha等[35]的研究也得到了相似的結(jié)果[實驗組30.6%(41/134)vs. 對照組24.3%(33/136)，P=0.276]。Jang等[37]報道實驗組術(shù)后B、C級胰漏發(fā)生率明顯降低[實驗組11.4%(5/44)vs.對照組28.3%(15/53)，P=0.04]。

3.2 生長抑素及其類似物

生長抑素或生長抑素類似物能抑制胰腺外分泌，因此，常在胰腺手術(shù)術(shù)中或術(shù)后使用，旨在能夠減少胰腺POPF的發(fā)生率[38]。奧曲肽是合成的與內(nèi)源性生長抑素類似的八肽化合物，具有更特異、更強的抑制作用，常作為胰腺POPF的預(yù)防用藥，國內(nèi)相關(guān)指南也推薦術(shù)后高?；颊呤褂肹39]。除奧曲肽外，研究人員也在尋找其他種類的生長抑素類似物。帕瑞肽與奧曲肽相比，對生長抑素受體亞型表現(xiàn)出更廣泛的親和力。Allen等[40]研究顯示帕瑞肽有明顯降低POPF發(fā)生的效果[帕瑞肽組7.9%(12/152)vs.安慰劑組16.9%(25/148)，P=0.02]，此外，該藥物還降低胰管擴張患者POPF發(fā)生率(2%vs.15%，RR=0.11，95%CI：0.02～0.60)。但也有研究提出反對意見[41，42]，因此，帕瑞肽在降低POPF發(fā)生率方面的效果仍需要進行進一步的研究，且較貴的市場價格可能會成為使用的制約因素。

3.3 引流管的放置

胰腺手術(shù)時經(jīng)常放置引流管，術(shù)后引流管通暢是監(jiān)測、防治胰漏的重要一環(huán)。引流不通暢時，應(yīng)通過超聲介入或CT引導(dǎo)下穿刺引流；若術(shù)后患者白細胞計數(shù)、降鈣素原、體溫均正常，無生化漏，且腹部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示胰周無積液，推薦盡早拔除引流管[39]。引流管可能會引起逆行性腹腔內(nèi)感染，是否需要預(yù)防性放置腹腔引流仍是一個有爭議的話題。一些研究報道DP組放置引流管與否與POPF發(fā)生率差異無顯著性[43，44]。Van Buren等[43]報道344例接受DP，其中170例放置腹腔引流，174例未放置腹腔引流，術(shù)后B、C級胰漏發(fā)生率(18%vs.12%，P=0.11)和死亡率(0%vs. 1%，P=0.24)無明顯差異，引流組術(shù)后住院時間與非引流組差異有顯著性[引流組5 d(4～7 d)vs.非引流組5 d(4～6 d)，P=0.022]。Behrman等[44]采用美國外科醫(yī)師學(xué)會國家外科質(zhì)量改進計劃胰腺切除示范項目，比較傾向匹配隊列下DP術(shù)中放置腹腔內(nèi)引流與不放置腹腔內(nèi)引流，在761例中，606例術(shù)中放置引流管，結(jié)果表明雖然接受引流的患者胰漏更為常見(21.7% vs. 7.0%，P<0.01)，但在胰漏的嚴重程度和術(shù)后治療干預(yù)方面與非引流患者是相似的。另外，對于引流液淀粉酶較低的患者，引流管盡早拔除(術(shù)后第3天或更早)可減少包括POPF和腹腔內(nèi)出血在內(nèi)的并發(fā)癥。

4 總結(jié)與展望

POPF仍是DP術(shù)后常見并發(fā)癥之一，處理不當(dāng)可能進一步導(dǎo)致腹腔感染、出血、休克，甚至死亡。與POPF有關(guān)的因素有很多，不同研究得出的結(jié)論差別較大，DP術(shù)后如何減少胰漏仍然是一個挑戰(zhàn)。隨著手術(shù)技術(shù)、護理的發(fā)展，從可以改變的因素入手，研究如何更好地防治POPF，降低POPF發(fā)生率的同時，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，是臨床需要關(guān)注并解決的問題。