劉聿硯 張相林

摘 要 目的：為我國生物類似藥的藥政監(jiān)管提供參考。方法：查閱我國國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、歐洲藥品管理局以及日本藥品醫(yī)療器械管理局等藥政相關(guān)監(jiān)管部門官方網(wǎng)站公布的權(quán)威文件，比較其關(guān)于生物類似藥的定義、有效性、安全性和臨床應(yīng)用等藥政監(jiān)管措施，并對我國生物類似藥監(jiān)管措施的完善提出建議。結(jié)果與結(jié)論：各國/地區(qū)對生物類似藥的定義雖然表述形式不同，但均要求生物類似藥應(yīng)與其對應(yīng)的參照藥具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性。美國、歐盟和日本均要求企業(yè)提供生物類似藥和參照藥具有前期藥學(xué)相似性的研究、藥理學(xué)和毒理學(xué)等非臨床研究，以及免疫原性、藥動學(xué)、藥效學(xué)等臨床研究數(shù)據(jù);而我國尚未要求生物類似藥和參照藥在前期藥學(xué)研究中具有相似性。各國/地區(qū)均對生物類似藥的適應(yīng)證外推持支持態(tài)度，其中美國和歐盟要求生產(chǎn)企業(yè)提供詳盡的數(shù)據(jù)資料;日本只是提到了生物類似藥適應(yīng)證外推的相關(guān)概念，但未提及具體的數(shù)據(jù)要求，我國對生物類似藥適應(yīng)證外推條件的相關(guān)表述也不夠清晰，其在我國的應(yīng)用還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。在藥物互換性方面，美國雖允許在州法律許可的條件下以具有可互換性的生物類似藥替代參照藥，但目前尚無相關(guān)生物類似藥獲得批準(zhǔn);歐洲各國對生物類似藥的可互換性規(guī)定各不相同;而我國和日本在生物類似藥的可互換性方面尚無文件明確提及。建議我國在保障生物類似藥的有效性和安全性方面應(yīng)進一步完善比對原則，適當(dāng)從嚴(yán)要求;在適應(yīng)證外推領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)提出更詳盡的數(shù)據(jù)要求，并需科學(xué)評估外推后可能存在的風(fēng)險;在生物類似藥的可互換性方面，建議嘗試推行生物類似藥的轉(zhuǎn)換原則，但需經(jīng)醫(yī)師、藥師和患者共同協(xié)商后使用，并實時監(jiān)測用藥安全，同時建立完善的可追溯體系來保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 生物類似藥;有效性;安全性;適應(yīng)證外推;可互換性;美國;日本;歐洲

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for drug administration supervision of biosimilars in China. METHODS： Referring to the authoritative documents of the official websites of National Medical Products Administration of China， FDA of the United States， European Drug Administration and Japans Drug and Medical Devices Agency， and comparing their regulatory measures on the definition， effectiveness， safety and clinical application of biosimilars， the suggestions were put forward for the improvement of regulatory measures of biosimilars in China. RESULTS & CONCLUSIONS：Although the definitions biosimilars in different countries/regions were different， they all required that biosimilars should have the same drug quality， safety and effectiveness as their corresponding reference drugs. The United States， the European Union and Japan required enterprises to provide studies on the similarity of early pharmacy， non-clinical studies such as pharmacology and toxicology， and clinical studies on immunogenicity， pharmacokinetics and pharmacodynamics of biosimilars and reference drugs. However， the similarity between biosimilars and reference drugs had not been required in China. All countries/regions supported the extrapolation of indications of biosimilars. Among which the United States and the European Union required manufacturers to provide detailed data; Japan only mentioned the relevant concepts of indications extrapolation of biosimilars， but did not mention the specific data requirements. The relevant description of the conditions for the extrapolation of biosimilars in China was not clear enough， and its application in China was still facing great challenges. In terms of drug interchangeability， although the United States allowed the use of interchangeable biosimilars to replace reference drugs under the conditions permitted by state laws， no relevant biosimilars had been approved; European countries had different regulations on the interchangeability of biosimilars; but there was no document explicitly mentioned in China and Japan on the interchangeability of biosimilars. It is suggested that the principle of comparison should be further improved and strict requirements should be appropriately enforced in ensuring the effectiveness and safety of biosimilars; in the field of indication extrapolation， more detailed data requirements should be put forward， and the possible risks after extrapolation should be evaluated scientifically; in terms of the interchangeability of biosimilars， it is suggested to try to implement the principle of conversion of biosimilars， but it should be used after consultation among doctors， pharmacists and patients， and drug use safety should be monitored timely. Meanwhile， a sound traceability system should be established to ensure drug safety of patients.

KEYWORDS ? Biosimilars; Effectiveness; Safety; Indication extrapolation; Interchangeability; The United States; Japan; Europe

自1986年世界上第一個生物治療性單細胞克隆抗體藥物上市以來，生物制劑發(fā)展勢頭迅猛[1]。與小分子化學(xué)藥品不同，生物制劑在本質(zhì)上是由活的有機體所產(chǎn)生的一種復(fù)雜大分子產(chǎn)品。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展和臨床疾病譜的不斷改變，生物制劑已在自身免疫功能性疾病、生長功能障礙、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病以及遺傳疾病等多個領(lǐng)域發(fā)揮了重要的治療作用。但目前大部分生物制劑價格較高，導(dǎo)致相關(guān)疾病的醫(yī)療成本居高不下，已影響到各國醫(yī)療保險的費用控制及衛(wèi)生財政支出的可持續(xù)性[2]。因此，生物類似藥（Biosimilars）便應(yīng)運而生。生物類似藥是生物制劑的類似品，其開發(fā)目的主要在于以較低的價格為患者提供與原研生物藥或其他參考生物制品無差異性的治療效果[3]。隨著原研生物藥發(fā)明專利和知識產(chǎn)權(quán)到期，越來越多的企業(yè)開始致力于價格相對低廉的生物類似藥的研發(fā)，以期使得醫(yī)療費用支付者及患者等能夠從更多的治療選擇中獲益。2006年，歐盟批準(zhǔn)了第一個生物類似藥，標(biāo)志著生物類似藥正式進入市場發(fā)展階段[4]。2009年，美國國會根據(jù)《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》（The Biologics Price Competition and Innovation Act）為生物制品創(chuàng)建了一個簡化的審批許可途徑，以節(jié)省審批成本，方便生物類似藥的快速上市，為患者提供更多的治療選擇[5]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]，并于2019年2月批準(zhǔn)了我國自主研發(fā)的第一個生物類似藥——上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）的上市注冊申請[7]。2020年7月29日，上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司聯(lián)合英國Accord Healthcare公司宣布，歐洲聯(lián)盟委員會（EC）已批準(zhǔn)上述2家生產(chǎn)的曲妥珠單抗在歐盟上市，成為首個登陸歐洲市場的“中國籍”單抗生物類似藥[8]，標(biāo)志著我國生物類似藥正式邁向國際化。為應(yīng)對我國生物類似藥強勁的發(fā)展勢頭，進一步規(guī)范管理生物類似藥的生產(chǎn)和應(yīng)用，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在2020年先后發(fā)布了公開征求利妥昔單抗、阿達木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、地舒單抗等臨床試驗指導(dǎo)原則的意見通知[9]?？梢?，如何有效保障生物類似藥的臨床應(yīng)用、監(jiān)管和發(fā)展已成我國國家監(jiān)管機構(gòu)密切關(guān)注的一個熱點?；诖耍狙芯客ㄟ^查閱我國國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）以及日本藥品醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）等藥政相關(guān)監(jiān)管部門官方網(wǎng)站公布的權(quán)威文件，比較其關(guān)于生物類似藥的定義、有效性、安全性和臨床應(yīng)用等藥政監(jiān)管措施，并對我國生物類似藥監(jiān)管措施的完善提出建議，為我國該類藥品的藥政監(jiān)管提供參考。

1 不同國家和地區(qū)對生物類似藥的相關(guān)定義比較

根據(jù)我國《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]的相關(guān)規(guī)定，“生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。參照藥是指已獲批準(zhǔn)注冊的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進行比對試驗研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品”。美國FDA定義為，生物類似藥是一種與FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)有參照藥高度相似且無臨床差異性的生物產(chǎn)品[10]。而歐盟認(rèn)為，生物類似藥是一種與另一種已獲批準(zhǔn)的生物藥品（“參照藥”）高度相似的生物藥品[11]。日本發(fā)布的《關(guān)于生物類似藥的有效性、安全性和質(zhì)量保證指南》（Guidelines for the Quality，Safety and Efficacy Assurance of ?Follow-on Biologics）則認(rèn)為，生物類似藥是由不同企業(yè)生產(chǎn)的、與已獲批準(zhǔn)的參考原研藥具有可比性、同質(zhì)/同效的生物技術(shù)藥品[12]。此外，美國、歐盟、日本均無有關(guān)參照藥的明確定義，但均說明其為已上市的原研生物藥品。

我國關(guān)于生物類似藥的定義明確要求了其產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性應(yīng)與參照藥具有相似性，并應(yīng)通過相關(guān)比對實驗予以驗證。美國則要求生物類似藥應(yīng)與已獲FDA批準(zhǔn)的生物藥品進行比較，同時兩者需要高度相似，且無臨床療效的差異性。其中，“高度相似”是指生物類似藥與參照藥在結(jié)構(gòu)和功能上均相似;“無臨床療效的差異性”包括生物類似藥的安全性、純度和效力等方面與參照藥均沒有臨床意義上的差異。歐盟關(guān)于生物類似藥的定義要求與已批準(zhǔn)的生物藥品高度相似，包括具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性;而日本則強調(diào)了與參考原研藥相比具有可比性，且應(yīng)同質(zhì)、同效。由此可見，上述國家和地區(qū)對生物類似藥的定義雖然表述形式不同，但所表達的內(nèi)容均相似，均要求生物類似藥應(yīng)與其對應(yīng)的參照藥具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性。

2 不同國家和地區(qū)對于生物類似藥有效性和安全性的要求比較

根據(jù)上述定義，生產(chǎn)企業(yè)需要保證生物類似藥與已經(jīng)上市的參照藥具有高度相似性和臨床無差異性，但生物類似藥和其他傳統(tǒng)的生物藥品一樣，其自身具有一定的免疫原性，因而容易引發(fā)患者不良反應(yīng)[13]。因此，各國/地區(qū)的相關(guān)藥品監(jiān)管部門均要求生物類似藥的生產(chǎn)企業(yè)需要提供相關(guān)試驗數(shù)據(jù)來保障其有效性和安全性。

我國《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]指出，為保障生物類似藥的有效性和安全性，生物類似藥的研發(fā)需要進行的研究主要包括非臨床研究和臨床研究。非臨床研究主要包括前期的藥學(xué)研究以及藥效學(xué)、藥動學(xué)、免疫原性的研究，其中前期的藥學(xué)研究主要包括質(zhì)量研究、理化性質(zhì)、生物學(xué)活性測定、免疫學(xué)特性研究等;而臨床研究主要包括臨床的藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥理學(xué)研究以及對應(yīng)的有效性和安全性比對試驗研究。美國FDA也認(rèn)為需要進行非臨床研究和臨床研究，非臨床研究主要包括驗證生物類似藥與其對應(yīng)的參照藥具有相似性的研究以及藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評估等，其中證明兩者相似性的研究需要證明兩種藥物的純度、化學(xué)特性和生物活性均相似;臨床研究包括生物類似藥用于人體時的免疫原性、藥動學(xué)、藥效學(xué)信息，以及保障生物類似藥的安全性、效力的臨床研究和兩者的臨床比對試驗研究[10]。歐盟EMA認(rèn)為，需要進行的研究包括藥學(xué)質(zhì)量研究、藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評估等非臨床研究，以及免疫原性、藥動學(xué)、藥效學(xué)、安全性、有效性對比臨床研究等;此外，歐盟還特別頒布了針對不同類型的生物類似藥的非臨床和臨床研究指南，以及針對促紅細胞生成素、生長激素、干擾素、胰島素和生長因子等生物類似藥的研發(fā)指南，旨在為相關(guān)研發(fā)企業(yè)提供指導(dǎo)和參考[11]。日本PMDA發(fā)布的《關(guān)于生物類似藥的有效性、安全性和質(zhì)量保證指南》[12]則認(rèn)為，研發(fā)企業(yè)需要提供生物類似藥的藥學(xué)質(zhì)量研究、藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評估等非臨床研究，以及藥動學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性對比的研究等。

由此可見，美國、歐盟和日本均要求企業(yè)提供生物類似藥和參照藥對比的藥理學(xué)和毒理學(xué)等非臨床研究，以及免疫原性、藥動學(xué)、藥效學(xué)等臨床研究數(shù)據(jù)，而我國尚未要求生物類似藥和參照藥在前期藥學(xué)研究中具有相似性。

3 不同國家和地區(qū)對于生物類似藥適應(yīng)證外推情況的規(guī)定比較

在滿足了有效性和安全性的基礎(chǔ)上，如果在某種適應(yīng)證的應(yīng)用上已有大量的研究數(shù)據(jù)證實生物類似藥與參照藥相似，那么則可以考慮將該生物類似藥的該適應(yīng)證外推到對應(yīng)參照藥的其他適應(yīng)證上，這種情況被稱為“適應(yīng)證外推（Extrapolation）”[11]。適應(yīng)證外推對于簡化生物類似藥的使用許可申報程序來說是有益的，此舉不僅能夠節(jié)約研發(fā)成本，而且還能加快藥物的審批、擴大用藥范圍。但適應(yīng)證外推因沒有經(jīng)過嚴(yán)格的臨床資料分析論證，因此各國/地區(qū)對于生物類似藥適應(yīng)證外推仍然是較為慎重的，也作了較為詳細的規(guī)定。

我國《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出：（1）如果適應(yīng)證之間的病理機制和受體（靶點）相同，比對試驗研究證實臨床相似的，可以考慮將生物類似藥的適應(yīng)證外推至參照藥的其他適應(yīng)證，但需評估藥物在外推適應(yīng)證中應(yīng)用時的安全性和免疫原性;（2）若臨床相關(guān)的病理機制和/或有關(guān)受體（靶點）不同則不可以進行外推;（3）適應(yīng)證外推需根據(jù)不同產(chǎn)品的特點進行個案化考慮，不同合并疾病人群、不同藥物推薦劑量等情況下應(yīng)慎重進行適應(yīng)證外推[6]。美國FDA要求研發(fā)企業(yè)在提出適應(yīng)證外推申請時需要提供如下材料：（1）生物類似藥的所有臨床應(yīng)用數(shù)據(jù);（2）經(jīng)FDA批準(zhǔn)的參照藥的其他適應(yīng)證的安全性和有效性的研究數(shù)據(jù);（3）參照藥的每種適應(yīng)證的作用機制和相關(guān)靶點的研究數(shù)據(jù);（4）參照藥在其每個被批準(zhǔn)的適應(yīng)證中應(yīng)用的藥動學(xué)、藥效學(xué)、安全性和免疫原性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)資料提交之后，F(xiàn)DA會對上述所有資料進行評估，以判斷生物類似藥和參照藥之間是否存在差異，如果沒有相關(guān)差異則批準(zhǔn)對其他未經(jīng)研究的適應(yīng)證進行外推，否則不予批準(zhǔn)[10]。歐盟EMA則規(guī)定：（1）企業(yè)需要提供生物類似藥的作用機制研究，其作用機制和靶點在原有適應(yīng)證和外推的適應(yīng)證中都應(yīng)該相同;（2）如果生物類似藥與參照藥的作用機制不同，則需要提供更多的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以證明生物類似藥的有效性和安全性;（3）還需要提交生物類似藥與參照藥在關(guān)鍵適應(yīng)證中的臨床療效是否存在潛在差異、同一種藥物在不同臨床應(yīng)用領(lǐng)域中是否存在差異、藥品適應(yīng)證外推的安全性和免疫原性等相關(guān)數(shù)據(jù)[11]。日本PMDA則提出：（1）如果生物類似藥的一種適應(yīng)證已被證實與參照藥相似，并且具有相同的藥理作用和有效性，則可以考慮將該生物類似藥外推到參照藥的其他適應(yīng)證;（2）但外推適應(yīng)證僅限于參照藥的適應(yīng)證而不適用于其他藥物的類似適應(yīng)證，如果相關(guān)的適應(yīng)證作用機制不同或作用機制尚不清楚則不能進行外推[12]。

總體來說，各個國家和地區(qū)均對生物類似藥的適應(yīng)證外推持支持態(tài)度，美國FDA要求生物類似藥的生產(chǎn)企業(yè)需要提供充分、足量的臨床數(shù)據(jù)來保證生物類似藥的安全性和有效性，但并沒有提到靶點不同時是否可進行適應(yīng)證外推。歐洲是率先使用生物類似藥的地區(qū)，對生物類似藥適應(yīng)證外推的要求也最為詳盡，除要求企業(yè)需要提供常規(guī)的臨床數(shù)據(jù)外，歐盟EMA還要求企業(yè)提供生物類似藥與參照藥在關(guān)鍵適應(yīng)證中的臨床療效是否存在潛在差異、同一種藥物在不同臨床應(yīng)用領(lǐng)域中是否存在差異的相關(guān)證據(jù);除此之外，EMA還提到在生物類似藥的機制/靶點與參照藥不同的情況下也存在適應(yīng)證外推被批準(zhǔn)的可能性。而日本只是提到了生物類似藥適應(yīng)證外推的相關(guān)概念，但未提及具體的數(shù)據(jù)要求。我國對生物類似藥適應(yīng)證外推條件的相關(guān)表述還不夠清晰，因適應(yīng)證的外推需要進行非常復(fù)雜的相關(guān)機制/靶點的研究，并需要謹(jǐn)慎評估外推后所帶來的臨床風(fēng)險和社會影響，其在我國的應(yīng)用還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

4 不同國家和地區(qū)對于生物類似藥可互換性情況的規(guī)定比較

生物類似藥的可互換性（Interchangeability）是指用一種藥品替代另一種具有相同臨床效果藥品的可能性，一般是指生物類似藥和參照藥或者生物類似藥之間的相互轉(zhuǎn)換[11]。生物類似藥替代或轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵在于其與參照藥之間適應(yīng)證的相似程度，兩者的適應(yīng)證越相同，兩者越有可能替換。生物類似藥的轉(zhuǎn)換問題主要在于轉(zhuǎn)換后患者的安全性和臨床療效是否存在差異，因此需要企業(yè)提供相應(yīng)的試驗數(shù)據(jù)來證明轉(zhuǎn)換后的有效性和安全性。當(dāng)生物類似藥的適應(yīng)證與參照藥幾乎完全相同時，則可以在生物類似藥和參照藥之間相互轉(zhuǎn)換，這種情況叫作“替代（Substitution）”，也包括生物類似藥之間的相互轉(zhuǎn)換;生物類似藥的適應(yīng)證與參照藥部分相同的時候，則需要在醫(yī)師監(jiān)管下進行“轉(zhuǎn)換（Switching）”。生物類似藥如果具有可互換性，那么從經(jīng)濟學(xué)角度來說可以降低臨床的治療成本，從而提高患者對生物類似藥的使用意愿和可及性，一定程度上加快了生物類似藥的發(fā)展。在歐洲一些國家進行生物類似藥的轉(zhuǎn)換需要醫(yī)師開具處方，并且需要監(jiān)測藥物轉(zhuǎn)換所帶來的風(fēng)險，從而保證用藥可追溯，以保障患者的療效及安全性;而也有一些歐洲國家（如芬蘭等）規(guī)定，只要有衛(wèi)生保健專業(yè)人員的監(jiān)督并且具有可追溯性的文件記錄就可以進行生物類似藥和參照藥之間的相互轉(zhuǎn)換，主治醫(yī)師一般是生物類似藥轉(zhuǎn)換的發(fā)起者和監(jiān)督者，藥物轉(zhuǎn)換需要患者知情同意并應(yīng)及時記錄用藥信息[14]。在美國，藥劑師在州法律允許的條件下可以用具有可互換性的生物類似藥替代參照藥。但美國目前尚無具有可互換性的生物類似藥獲得批準(zhǔn)，一旦有上述藥品被FDA批準(zhǔn)，藥劑師便可以將兩種藥物進行替換[15];同時，美國FDA規(guī)定藥品可互換性申請應(yīng)包括轉(zhuǎn)換研究或一種或多種適應(yīng)證使用條件下的研究數(shù)據(jù)，以評估產(chǎn)品替代或轉(zhuǎn)換的安全性和效力下降的風(fēng)險;可互換性所需的數(shù)據(jù)也應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的復(fù)雜性、參考產(chǎn)品的適應(yīng)證和免疫系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的可能性等因素確定[16]。而我國和日本在生物類似藥的可互換性（包括替代和轉(zhuǎn)換）方面尚無文件明確提及。

5 討論

生物類似藥是最近幾年發(fā)展較快的一類藥物，歐美發(fā)達國家和地區(qū)有關(guān)生物類似藥研發(fā)、生產(chǎn)、臨床應(yīng)用的相關(guān)技術(shù)、指南和法規(guī)等都比較完善;而我國有關(guān)生物類似藥的研發(fā)和監(jiān)管工作起步稍微較晚，雖然國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年出臺了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，但還有一些不完備的地方。

5.1 完善比對原則，保障生物類似藥的有效性和安全性

我國《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》雖為開展生物類似藥的評價與管理提供了基本原則，但與其他發(fā)達國家和地區(qū)相比，我國對生物類似藥有效性和安全性的要求相對較為寬松。我國規(guī)定，如果企業(yè)提供的非臨床研究結(jié)果顯示兩者無差異或差異很小的，可僅開展藥效學(xué)、藥動學(xué)和免疫原性的比對試驗研究，在臨床研究中如果前期非臨床研究結(jié)果證明兩者無差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對試驗研究結(jié)果也相似時，則不必開展進一步的臨床安全有效性比對試驗研究;而其他國家和地區(qū)雖對藥品申報注冊程序進行了簡化，但在保障藥品的有效性和安全性等方面并沒有降低要求，對于相關(guān)研究的要求仍非常詳盡。建議我國可參照發(fā)達國家或地區(qū)的相關(guān)規(guī)定，適當(dāng)從嚴(yán)要求，從而保障我國生物類似藥的有效性和安全性，保障患者的健康權(quán)益。

5.2 引入適應(yīng)證外推原則，加強生物類似藥的監(jiān)管

生物類似藥的研發(fā)過程如果全面依照比對原則，會導(dǎo)致其研發(fā)周期過長和成本過高，既不利于調(diào)動企業(yè)研發(fā)的積極性，也不利于提升生物藥品的可及性。因此，不少發(fā)達國家和地區(qū)引入了適應(yīng)證外推原則，在保障生物類似藥有效性和安全性的同時，提高了生物類似藥的上市效率，提升了企業(yè)研發(fā)的積極性和國際競爭力。適應(yīng)證外推不能僅僅依靠一項研究的適應(yīng)證數(shù)據(jù)就可以支持在未研究的適應(yīng)證中進行外推，企業(yè)必須提供足夠充分的研究數(shù)據(jù)來支持外推，并需要評估外推后所帶來的風(fēng)險。我國可參照相關(guān)國家和地區(qū)的有益經(jīng)驗，嘗試對具備條件的生物類似藥進行適應(yīng)證外推的探索。

5.3 嘗試轉(zhuǎn)換原則，完善生物類似藥的可追溯體系

目前，我國尚未出臺有關(guān)生物類似藥可互換性的相關(guān)規(guī)定。在未來，生物類似藥的數(shù)量和種類會越來越多，建議我國可以嘗試推行生物類似藥的轉(zhuǎn)換原則，但必須經(jīng)過醫(yī)師、藥師和患者共同協(xié)商后使用，并實時監(jiān)測用藥安全、定期隨訪，降低藥品不良反應(yīng)和用藥風(fēng)險，保障患者的用藥安全。因此，我國藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)盡快建立生物類似藥的獨立管理體系，追溯生物類似藥的使用記錄，重視生物類似藥的不良反應(yīng)，保障用藥的有效性和安全性;同時，應(yīng)當(dāng)建立起大規(guī)模信息化、計算機化的數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)，從而保障患者的用藥安全。

6 結(jié)語

生物類似藥是最近幾年來發(fā)展比較快的藥物之一，目前我國生物類似藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用都進入了高速發(fā)展的階段。相關(guān)部門應(yīng)盡快出臺生物類似藥的監(jiān)管措施，醫(yī)師和藥師等醫(yī)藥工作者在使用生物類似藥的同時，需要密切關(guān)注生物類似藥的安全性，保證生物類似藥的有效性，從而保障患者的用藥安全。

參考文獻

[ 1 ] 趙琳.歐美生物類似藥市場及其競爭狀況[N].中國醫(yī)藥報，2019-11-25（004）.

[ 2 ] FDA. Biosimilars are safe，effective treatment options[EB/OL].（2018-09-06）[2019-08-26]. https：//www.FDA.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/biosimilars.

[ 3 ] CALO-FERN?NDEZ B，MART?NEZ-HURTADO JL. Biosimilars：company strategies to capture value from the biologics market[J]. Pharmaceuticals：Basel，2012，5（12）：1393-1408.

[ 4 ] EMA. Guideline on similar biological medicinal products[EB/OL].（2005-10-30）[2019-09-05]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidelinesimilar-biological-medicinal-products_en.pdf.

[ 5 ] HHS，F(xiàn)DA，CDER，et al. Biosimilarity biosimilars：additional questions and answers regarding implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 guidance for industry[EB/OL].（2015-05）[2019-09-? ? ? ? ? ? ? ? ? 16]. http：//pharma-bio.com/wp-content/uploads/2015/06/FDA_Biosimilars_Q&A.pdf.

[ 6 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則：試行[EB/OL].（2015-02-28）[2019-08-12].http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

[ 7 ] 國家藥品監(jiān)督管理局.首個國產(chǎn)生物類似藥利妥昔單抗獲批上市[EB/OL].（2019-02-25）[2019-08-12]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/335194.html.

[ 8 ] 陳舒婷.復(fù)星醫(yī)藥拆分子公司上市的動因及效果研究[D].廈門：華僑大學(xué)，2020.

[ 9 ] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導(dǎo)原則》的通告[EB/OL].[2020-08-03]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=d6ea44de804de759.

[10] FDA. Biosimilar and interchangeable products.[EB/OL].（2018-09-06）[2019-08-26]. https：//www.fda.gov/drugs/ biosimilars/biosimilar-product-information.

[11] EMA. Biosimilar medicines：overview[EB/OL].（2005-10- 30）[2019-09-05]. https：//www.ema.europa.eu/en/human- regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview.

[12] PMDA. Guideline for the quality，safety，and efficacy ? ? assurance of follow-on biologics [EB/OL].（2009-03-04）? ? ? ? ? [2013-04-19]. https：//www.pmda.go.jp/files/000153851.pdf.

[13] SCHERNTHANER G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins[J]. Diabetes Care，1993，16（S3）：S155-S165.

[14] 里扎·阿德列提別克，蔣蓉，邵蓉.歐盟地區(qū)生物類似藥可互換性政策與管理實踐研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019，50（11）：1361-1366.

[15] 張彥彥，王曉東，沈夢娟，等.各國生物類似藥溝通交流機制及生物類似藥可互換性對比研究及建議[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（4）：916-920.

[16] 劉培英，黃文慧，田少雷.對美國食品和藥物管理局生物類似藥可互換性概念和要求的解讀[J].中國新藥與臨床雜志，2018，37（2）：95-98.

（收稿日期：2020-03-04 修回日期：2020-11-19）

（編輯：孫 冰）