李潔瑯 陳婷 綜述 楊雨 審校

原發(fā)性肝癌為全球第6位常見腫瘤，居癌癥相關(guān)死亡原因的第4 位，其中肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）約占75%～85%［1］。我國是HCC 高發(fā)國家，乙肝（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)性HCC 占約77%，超過60%的初診患者為中晚期［2］。大部分早期HCC患者術(shù)后也將面臨腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［3］。近年來，多個(gè)靶向治療藥物在晚期HCC的Ⅲ期研究中取得成功，包括侖伐替尼（lenvatinib）一線治療［4］，瑞戈非尼（regorafenib）［5］、雷莫蘆單抗（ramucirumab）［6］（針對(duì)AFP>400 ng/mL HCC）和卡博替尼（cabozantinib）［7］的二線治療。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡受體-1 配體（programmed death receptor-1 ligand，PD-L1）單抗在晚期HCC 治療中也取得突破性進(jìn)展，本文就其研究現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療

1.1 PD-1抑制劑

1.1.1 納武單抗 納武單抗（nivolumab）作為PD-1抑制劑，最先公布在HCC中的研究結(jié)果。CheckMate040Ⅰ/Ⅱ期［8］研究納入未接受過或接受過索拉非尼治療患者分別80例和182例。在0.1～10 mg/kg，每2周1次劑量爬坡的48例患者中未觀察到最大耐受劑量。214例患者接受了3mg/kg，每2周1次治療，整體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20%（RECIST v1.1），疾病控制率（disease control rate，DCR）64%，中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為4.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response，mDOR）9.9個(gè)月。納武單抗在HCC的安全譜與在其他類型腫瘤中所觀察到的一致，尚未觀察到新的安全問題。2017年9月，納武單抗率先獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于HCC二線治療。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)公布了納武單抗對(duì)比索拉非尼一線治療的Ⅲ期研究（CheckMate 459）結(jié)果［9］：與索拉非尼比較，納武單抗能改善總生存（overall survival，OS）（16.4個(gè)月vs.14.7個(gè)月）和ORR（15%vs.7%），但主要終點(diǎn)OS并未達(dá)顯著性差異（P=0.075 2）。研究中索拉非尼組20%患者接受后續(xù)免疫治療可能對(duì)其結(jié)果有一定影響。

1.1.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗（pembrolizumab）是第二個(gè)FDA批準(zhǔn)HCC二線治療的PD-1抑制劑。Ⅱ期研究（KEYNOTE-224）［10］中，對(duì)于索拉非尼治療進(jìn)展的HCC，帕博利珠單抗的ORR為17%，DCR為64%，mPFS和中位總生存（median overall survival，mOS）分別為4.9個(gè)月和12.9個(gè)月，DOR超過9個(gè)月的患者占77%。3/4/5級(jí)治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發(fā)生率分別為24%、1%和1%，免疫介導(dǎo)AE發(fā)生率15%（均≤3級(jí)）。隨后，帕博利珠單抗開展了二線治療的全球Ⅲ期研究（KEYNOTE-240）［11］。該研究采用雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)，OS和PFS預(yù)先設(shè)定療效界限分別為P=0.017 4和P=0.002 0。然而，帕博利珠單抗組OS（13.9個(gè)月vs.10.6 個(gè)月，P=0.023 8）和PFS（3.0 個(gè)月vs.2.8 個(gè)月，P=0.002 2）均未達(dá)預(yù)先設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ORR為18.3%。但是，從療效OS 和ORR 角度看，KEYNOTE-240 和KEYNOTE-224研究的結(jié)果基本保持一致。目前，帕博利珠單抗針對(duì)亞洲HCC 患者二線治療的Ⅲ期研究（KEYNOTE-394）正在開展中。對(duì)于HBV相關(guān)性HCC，該研究結(jié)果更具有意義。

1.1.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是我國自主研發(fā)并在國內(nèi)首個(gè)獲批HCC適應(yīng)證的PD-1抑制劑。在國內(nèi)開展的HCC二線及以上治療的多中心Ⅱ期研究中［12］，其整體ORR為14.7%和mOS為13.8個(gè)月，3 mg/kg，每2周1次組和每3周1次組在ORR上無明顯差異。在入組患者基線狀態(tài)更差的情況下，包括納入更多接受過≥二線治療（25.4%）、HBV+（83.9%）、巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）C 期（94.4%）和AFP≥400 ng/mL（51.1%）患者，卡瑞利珠單抗取得與同類研究（CheckMate040、KEYNOTE-224）可比的療效。除外常見的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）（67%，均為1～2級(jí)），卡瑞利珠單抗的安全性與納武單抗和帕博利珠單抗相似，≥3級(jí)TRAE為23%。

1.2 PD-L1抑制劑

PD-L1抑制劑單藥治療HCC的研究較少。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ研究顯示，40例經(jīng)治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期HCC患者接受德瓦魯單抗（durvalumab）治療的ORR為10%，mOS為13.2個(gè)月［12］。2019年ESMO年會(huì)上報(bào)告Ⅰb期研究中，阿特珠單抗（atezolizumab）一線治療59例HCC患者ORR為17%，相對(duì)阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的PFS更短（3.4個(gè)月vs.5.6個(gè)月，HR=0.55，95%CI：0.4～0.74）［14］。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療

PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療HCC 的療效仍然有限，ORR為10%～20%左右［8-15］。然而，獲得緩解患者的療效持續(xù)時(shí)間可能較長，mDOR≥9 個(gè)月［8，10］。目前，HCC免疫治療的優(yōu)勢人群尚未明確，因而免疫聯(lián)合治療成為提高療效的主要策略。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向治療

2.1.1 聯(lián)合抗血管生成單抗藥物 HCC的靶向治療藥物均具有抗血管生成機(jī)制。抗血管治療不僅對(duì)癌細(xì)胞的生長和腫瘤血管生成有直接影響，還能增強(qiáng)腫瘤免疫原性、T 細(xì)胞的浸潤等，對(duì)免疫治療有協(xié)調(diào)作用［16-17］。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上最早公布了阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC的Ⅰb期研究初步結(jié)果［18］，21例可療效評(píng)估患者的ORR為62%。2019年11月，ESMO亞洲年會(huì)報(bào)道了國際多中心Ⅲ期研究（IMbrave150）主要結(jié)果［19］，進(jìn)一步證明阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗是優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼的全新療法。聯(lián)合治療明顯改善了患者的總生存（HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.000 6），其mOS尚未觀察到，而索拉非尼組mOS為13.2個(gè)月。兩組的mPFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月（HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.000 1）。聯(lián)合治療的PFS和OS獲益在各亞組中普遍一致，具有更高ORR（27%vs.12%，P<0.000 1）（RECIST v1.1），并能明顯延遲患者生存質(zhì)量的惡化時(shí)間（11.2個(gè)月vs.3.6個(gè)月）。在安全性方面，聯(lián)合治療耐受性良好，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率38%，而索拉非尼組為46%。

2.1.2 聯(lián)合小分子抑制劑 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療HCC 在Ⅰb 期研究中也初步顯示出較好的安全性和療效。2019年ESMO 報(bào)道了該研究的最新結(jié)果［20］，67 例患者ORR 為46.3%，mPFS 和mOS分別為9.7個(gè)月和20.4個(gè)月。目前，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對(duì)比侖伐替尼的Ⅲ期研究正在開展中。2020年ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)（gastrointestinal cancers symposium，ASCO-GI）上，納武單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅰb 期研究初步結(jié)果顯示，ORR 高達(dá)76.7%（23/30），mPFS為7.39個(gè)月，中位應(yīng)答時(shí)間僅1.87個(gè)月［21］。2019年ASCO上Ⅰb期研究中期分析顯示，PD-L1抑制劑阿維單抗（avelumab）聯(lián)合阿西替尼（axitinib）治療22例患者的ORR為13.6%（RECIST）和31.8%（mRECIST），mOS為12.7個(gè)月［22］。此外，阿特珠單抗聯(lián)合卡博替尼對(duì)比索拉非尼一線治療的Ⅲ期研究也在開展中。

二線治療中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（apatinib）顯示出較好的前景。在Ⅰ期研究［23］中，納入至少經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗HCC患者接受卡瑞利珠單抗200 mg靜脈，每2周1次聯(lián)合阿帕替尼治療。阿帕替尼劑量爬坡（125 mg、250 mg、500 mg口服，每天1次）后，確定了擴(kuò)展組250mg的聯(lián)合劑量。16例可評(píng)價(jià)患者ORR為50%，DCR 93.8%，mPFS為5.8個(gè)月。從數(shù)據(jù)上看，聯(lián)合治療與卡瑞利珠單抗單藥比較，其療效明顯提高，RCCEP發(fā)生率降低（<10%）。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC的Ⅱ期研究已完成入組，與索拉非尼一線治療對(duì)比的國際多中心Ⅲ期研究相繼開展。此外，2019年ASCO報(bào)道的Ⅰa/b期研究中，德瓦魯單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗對(duì)于治療進(jìn)展后HCC患者（28例）的ORR為11%，mPFS和mOS分別為4.4個(gè)月和10.7個(gè)月［24］。

目前免疫聯(lián)合抗血管小分子抑制劑多為Ⅰ期研究，ORR波動(dòng)范圍較大，最佳聯(lián)合藥物需要更大樣本研究篩選。另外，聯(lián)合抗血管小分子抑制劑或單抗藥物是否存在優(yōu)選還有待于更多Ⅲ期研究的結(jié)果。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合系統(tǒng)化療

含奧沙利鉑的FOLFOX4化療方案［25-26］在國內(nèi)被批準(zhǔn)用HCC的姑息化療。奧沙利鉑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，可能提高PD-1單抗的療效。國內(nèi)一項(xiàng)Ⅱ期研究探討了卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4/GEMOX 一線治療晚期HCC 或膽道癌的療效和安全性。2019年ASCO上初步報(bào)道的34例HCC患者ORR 為26.5%，DCR 為79.4%，常見3/4 級(jí)TRAE 主要與化療相關(guān)［27］。目前，國內(nèi)已開展卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4 化療對(duì)比索拉非尼或FOLFOX4 一線治療的Ⅲ期研究。

2.3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫治療

免疫雙抗聯(lián)合治療策略在HCC中也進(jìn)行了探索。2017年ASCO報(bào)道的Ⅰ期研究中，德瓦魯單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑曲美母單抗（tremelimumab）治療40例晚期HCC（一線治療占30%）的ORR 為15%，16 周的DCR 為57.5%［28］。該聯(lián)合治療對(duì)比索拉非尼的Ⅲ期研究已在開展。CheckMate040研究對(duì)索拉非尼經(jīng)治患者也評(píng)估了納武單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）的療效（3個(gè)劑量組）。2020年ASCO-GI報(bào)道顯示，納武單抗1 mg/kg聯(lián)合伊匹單抗3 mg/kg 每3周1次×4周期后序貫納武單抗240 mg每2周1次治療組的49例患者ORR為32%（包括8%完全緩解），DOR為4.6～30.5個(gè)月［29］。此外，會(huì)上也報(bào)告了納武單抗、伊匹單抗和卡博替尼的三藥聯(lián)合治療研究結(jié)果：35例患者ORR為29%，15個(gè)月OS為70%，但3/4級(jí)TRAE高達(dá)71%［30］。

3 PD-1/PD-L1抑制劑療效預(yù)測

目前，尚未明確HCC免疫治療中的療效預(yù)測因子。KEYNOTE-224研究中［10］，腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1陽性者（CPS評(píng)分≥1）似乎療效更好，其ORR高于CPS評(píng)分<1患者（32%vs.20%，P=0.021），且PFS更長（P=0.026），但檢測例數(shù)僅52例。HCC的形成涉及多個(gè)信號(hào)通路的改變，然而其腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）似乎并不高。研究者對(duì)755例HCC患者檢測發(fā)現(xiàn)TMB≥10 mt/Mb僅為6.9%，542例HCC中高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）僅1例［31］。因此，TMB或MSI在HCC免疫治療療效預(yù)測的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值并不高，也缺少相關(guān)研究。HBV感染與免疫治療療效的相關(guān)性是值得關(guān)注的問題。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠單抗對(duì)整體人群生存獲益不明顯。然而，2020年ASCOGI上報(bào)道的該研究亞組分析顯示［32］，對(duì)HBV感染（51%vs.24.5%）和BCLC C期（86.6%vs.79.4%）比例更高的亞洲人群，帕博利珠單抗顯示出OS（13.8個(gè)月vs.8.3個(gè)月，P=0.000 9）和PFS（2.8個(gè)月vs.1.4個(gè)月，P=0.000 1）的改善。IMbrave150研究亞組分析中，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗對(duì)于非病毒感染者的PFS（HR=0.71，95CI：0.47～1.08）和OS（HR=0.91，95%CI：0.52～1.60）獲益并不明顯，而對(duì)于HBV感染者的PFS（HR=0.47，95%CI：0.33～0.67）和OS（HR=0.51，95%CI：0.32～0.81）的獲益均明顯。進(jìn)一步探討HBV感染與免疫治療療效的關(guān)系對(duì)于國內(nèi)眾多HBV相關(guān)性HCC患者的治療具有重要意義。

4 展望

HCC治療已經(jīng)進(jìn)入到免疫治療時(shí)代，但PD-1/PDL1抑制劑單藥的療效仍然有限。免疫聯(lián)合系統(tǒng)治療已顯示出較好的前景，特別免疫聯(lián)合抗血管靶向治療策略，但最佳聯(lián)合策略和聯(lián)合治療藥物仍有待進(jìn)一步探索。目前多個(gè)Ⅲ期研究也在進(jìn)行中。此外，PD-1/PDL1抑制劑聯(lián)合放療、介入等局部治療的臨床研究也在積極開展中。免疫聯(lián)合治療帶來療效提高的同時(shí)，不良反應(yīng)也明顯增加，在臨床治療中應(yīng)更加謹(jǐn)慎。