黃靚，陳濤

1.中山大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2.廣東省監(jiān)獄中心醫(yī)院，廣東 廣州 510430

自19世紀50年代開發(fā)以來，萬古霉素臨床應用廣泛，常用于治療感染金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌的患者[1-3]。萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，它導致細菌死亡的作用機制是影響細菌細胞壁的合成[4]，并且是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染的一個重要武器。監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度在臨床上有著十分重要的作用，一方面萬古霉素在臨床使用不斷增多，導致金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥率增高，使得臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療非常被動，而萬古霉素谷濃度過低易誘導耐藥菌出現；另一方面萬古霉素治療窗較窄、個體差異大、腎毒性強，易導致耳毒性、血小板降低、惡心、嘔吐等不良反應。本研究對中山大學附屬第一醫(yī)院2017—2018年萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結果進行回顧性分析，為增強萬古霉素治療效果，降低藥品不良反應發(fā)生率，促進患者個體精準用藥，提供一些參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源收集2017年1月至2018年12月中山大學附屬第一醫(yī)院應用萬古霉素同時住院期間監(jiān)測血藥濃度的患者病歷資料，并進行回顧性分析，共收集330例患者的952例次血藥濃度檢測結果。

1.2 分析內容分析患者基本情況、病原學檢測結果、送檢科室、腎功能情況、血藥濃度檢測結果等。

1.3 測定方法采用化學發(fā)光微粒子免疫檢測法測定萬古霉素血藥濃度。標準曲線范圍為0～100μg/mL。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[4]指出萬古霉素血藥谷質量濃度臨床應用時應控制在10～20μg/mL，至少保持在10μg/mL以上，本研究設定的萬古霉素血藥濃度有效治療窗為10～20μg/mL。本試驗血藥濃度均為血藥谷濃度，使用一次性非抗凝血液采集管，于給藥前0.5～1h抽取靜脈血2～3mL。

2 結果

2.1 病原學檢查共283例進行病原學檢查，送檢率為85.76%，達到衛(wèi)生行政部門要求的“接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”。對血、痰、分泌物、尿、腹水、引流液等送檢標本進行病原學檢查，統計得出呈陽性者157例(47.58%)，其中，MRSA 88例(26.67%)。病原學檢查結果見表1。

2.3 送檢科室分布送檢患者最多的3個科室分別為外科重癥病房(SICU)173例(52.73%)、內科重癥監(jiān)護病房(MICU)33例(10.00%)、肝膽外科24例(7.27%)，具體分布情況見表2。

表1 病原學檢查

表2 送檢科室分布

2.4 血藥濃度分布總共收集血藥濃度數據952例次，平均每個患者萬古霉素血藥濃度測定次數為2.88次。按血藥濃度測定結果分成3組：＜10μg/mL、10～20μg/mL和＞20μg/mL。結果顯示平均谷濃度為18.27μg/mL，在治療窗范圍內的占47.69%；首次檢測平均谷濃度為17.64μg/mL，在治療窗范圍內的占43.33%。

2.5 腎功能情況在血藥濃度檢測的330例患者中，有106例在有腎功能異常情況(血肌酐值＞140μmol/L)。按血藥濃度從低到高的三組中(＜10μg/L、10～20μg/L和＞20μg/L)，腎功能異常例數分別為39例、35例及32例，結果未發(fā)現患者腎功能異常情況與萬古霉素血藥濃度有相關性。

2.6 不同年齡段血藥濃度分布情況將330例患者按照年齡分成4組：小于20歲組、20～39歲組、40～59歲組和大于60歲組，共送檢952例次。大于60歲組的送檢人數最多，各組血藥濃度均值均落在10～20μg/mL的治療窗內，其中小于20歲組落在治療窗的比例最低，大于60歲組落在治療窗的比例最高。

3 討論

3.1 血藥濃度監(jiān)測情況通過對萬古霉素的濃度監(jiān)測，可以將藥物在體內的血液濃度維持在治療窗內，對高危人群如腎功能不全或聯合使用較強腎毒性藥物患者起到藥物療效的提高及不良反應發(fā)生的減少的作用[5]。在使用萬古霉素的患者中，我院以ICU患者為主，也是送檢最多的科室，由于ICU患者病情復雜，處于特殊的病理生理狀態(tài)，同時聯合用藥復雜，使得萬古霉素的血藥濃度難以控制。因此，需要我們藥師對醫(yī)務人員及患者加強宣傳，讓他們了解血藥濃度監(jiān)測的重要性，提高送檢意識。同時臨床藥師也有必要對使用萬古霉素的患者指導個體化用藥。

表3 血藥谷濃度分布情況

表4 不同年齡段患者萬古霉素血藥濃度情況

有文獻指出，應用萬古霉素治療金葡菌感染時，當谷濃度低于10μg/mL時，可產生類似萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylo coccus aureus,VISA)耐藥性的菌株，因此為減少耐藥的發(fā)生，建議患者在接受萬古霉素治療時，將谷濃度控制在10μg/mL以上[6]。952例次血藥谷濃度分布情況中首次監(jiān)測結果與總體監(jiān)測結果并不大，萬古霉素谷濃度達標率分別為43.33%和47.69%，提示我院沒有充分利用萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結果并及時調整用法用量，臨床藥師應與醫(yī)師積極討論及溝通用藥方案，使患者精準用藥，為患者提供更好的臨床藥學服務。

本院330例患者中，不同年齡段萬古霉素的平均血藥谷濃度不相同。可以看出，萬古霉素的谷濃度隨著年齡的增加而升高。在本研究中，雖然大于60歲年齡組的患者落在治療窗的比例最高，達到51.86%，可能是由于醫(yī)生對老年患者的腎功能、血藥濃度及用藥日劑量較重視。大多文獻指出，年齡較大患者腎功能衰退，體內藥代動力學改變，易導致藥物蓄積，因此年齡較大患者的藥物劑量調整至關重要[7]，宜重點關注應用萬古霉素的年齡較大患者。在本研究中，小于20歲的患者萬古霉素血藥濃度在治療窗的比例最低，同時小于20歲患者血藥濃度標準差較大，表示兒童患者的血藥濃度分散程度高，較難把握及預測，提示醫(yī)生要特別關注兒童這一特殊人群的萬古霉素使用，要防止萬古霉素血藥谷濃度太低導致耐藥性影響治療效果。

3.2 萬古霉素血藥濃度與腎功能有資料顯示，萬古霉素腎毒性在血藥谷濃度高于20μg/mL時概率將近65%[8]。其作用機制可能是血液中的萬古霉素通過改變能量依賴型的腎小管髓區(qū)域和上皮細胞的重吸收功能，繼而影響線粒體的作用，引起氧化應激反應，最后損傷腎小球并導致腎小管缺血壞死[9]。當體內萬古霉素血藥谷濃度超過20μg/mL時，肌酐值顯著升高，以20μg/mL當作是否會明顯增加腎毒性的重要依據。因樣本量不足，結果顯示用藥后腎功能異常的人群與相應的血藥濃度范圍無明顯相關性還有待擴大樣本量進一步證實。

腎功能處于不穩(wěn)定狀態(tài)的患者，腎毒性發(fā)生高危人群以及長期用藥患者(超過3～5d)，建議監(jiān)測血藥濃度，這也是臨床藥師要關注的人群。另外，醫(yī)生或臨床藥師要減少腎損害，也要關注萬古霉素的日劑量。美國傳染病學會(the infectious diseases Society of America,IDSA)建議萬古霉素初始劑量應按患者實際體質量計算，給藥劑量為每次15～20mg/kg(按照實際體重計算)，q8～12h，單次劑量不超過2g，日劑量一般不超過4g。而實際工作中，醫(yī)生更習慣給予常用劑量0.5g～1.0g、q8h～q12h。，使用常規(guī)劑量可能導致體重偏輕或偏重的患者血藥濃度超量或不足，繼而引發(fā)腎毒性或臨床療效不佳，而按照患者實際體重進行給藥更安全有效。年齡較大與腎功能不全的患者，應利用肌酐清除率調整給藥間隔時間。臨床藥師需重點關注該類患者的血藥濃度，按照血藥濃度調整用法用量，精準用藥[10]。