王天琳，張 歡，李 晶，夏 蕾

（1.中國人民解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

繼發(fā)性血小板減少是利奈唑胺臨床最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率介于11% ～ 40%之間[1-4]，尤以重癥患者高發(fā)，機制研究多考慮藥源性骨髓抑制、免疫介導(dǎo)和血小板氧化損傷等。臨床研究也已證實，年齡、基礎(chǔ)血小板值、血清白蛋白水平、腎功能是該不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素。近期有動物實驗研究結(jié)果顯示[5]，除骨髓巨核細(xì)胞外，肺臟也是血小板產(chǎn)生的重要臟器，即血小板減少可能與肺功能存在相關(guān)性。本研究通過收集肺部感染后應(yīng)用利奈唑胺并出現(xiàn)血小板減少的患者，分析血小板計數(shù)和動脈血二氧化碳分壓值（PaCO2）間的相關(guān)性，探討肺功能在血小板減少中的潛在作用及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 病例來源

采用回顧性、單中心、隊列觀察的研究設(shè)計，利用我院藥物使用大數(shù)據(jù)評價系統(tǒng)，選取2016年1月1日至2018年12月31日期間入住我院第一醫(yī)學(xué)中心外科監(jiān)護病房和呼吸科監(jiān)護病房，因肺部感染單獨或聯(lián)合使用利奈唑胺進行治療并出現(xiàn)血小板計數(shù)下降的患者，共計47例，其中男性40例，女性7例，平均年齡（70.68±17.93）歲，利奈唑胺用法用量均為600 mg，q 12 h，ivgtt。根據(jù)利奈唑胺治療的不同階段提取患者的血小板計數(shù)和PaCO2，分為治療前組（源于患者治療前48 h內(nèi)的血常規(guī)和血氣分析）、治療后組（源于患者使用利奈唑胺過程中或停藥48 h內(nèi)的血常規(guī)和血氣分析）、停藥后組（源于患者停用利奈唑胺后3 ～ 14 d內(nèi)的血常規(guī)和血氣分析，以血小板計數(shù)最高值和二氧化碳分壓最低值記）。本研究獲得解放軍總醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)（S2018-196-01）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①使用利奈唑胺治療＜ 3 d；②機械通氣；③利奈唑胺開始治療前48 h或治療結(jié)束后14 d內(nèi)未進行血常規(guī)和動脈血氣檢查；④合并使用明確具有骨髓抑制或引起血小板減少的藥物；⑤服用含有活血化瘀、清熱解毒功效的的飲片或中成藥；⑥合并血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病（主要為結(jié)締組織?。?、急性重癥胰腺炎、肝母細(xì)胞瘤等引起血小板病理性減少的疾??；⑦使用利奈唑胺前血小板計數(shù)＜ 100×109·L-1或＞400×109·L-1。

1.3 血小板計數(shù)和PaCO2值采集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)回顧性記錄納入患者治療前、治療后及停藥后的血小板計數(shù)和PaCO2值。

1.4 血小板計數(shù)下降程度

根據(jù)治療前和治療后血小板計數(shù)計算出血小板下降程度（%），按血小板下降比例分為輕度組（≤25%）、中度組（25% ～ 50%）和重度組（＞50%），將血小板計數(shù)低于100 × 109·L-1定義為血小板減少癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0軟件進行分析，其中計量資料以（標(biāo)準(zhǔn)差±平均值）的形式表示，組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析，考察相關(guān)性采用spearman系數(shù)進行秩相關(guān)分析，以P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

患者一般情況詳見表1。

2.2 利奈唑胺治療前后血小板計數(shù)與二氧化碳分壓變化情況

患者平均使用利奈唑胺治療（7.28±4.35）d，平均聯(lián)合抗菌藥物（2.98±0.53）種，血小板計數(shù)達(dá)到輕度下降的21例，中度下降17例，重度下降9例，其中有2例血小板下降超過80%，停藥基礎(chǔ)上給予輸注血小板等對癥治療，達(dá)到血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的21例。如表2所示，利奈唑胺治療后血小板計數(shù)與治療前相比具有顯著性差異，停藥后有所恢復(fù)，但與治療前組、治療后組相比仍具有顯著性差異。利奈唑胺治療后PaCO2均值明顯升高，其中32人PaCO2升高，升高超過基礎(chǔ)水平50%的5人（包括超過基礎(chǔ)水平100%的2人），15人PaCO2下降，4人下降超過基礎(chǔ)水平20%，與治療前組相比具有顯著性差異，停藥后32人有所恢復(fù)，15人仍有升高，但未見統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 患者基本情況Tab 1 Basic information of the patients

表2 利奈唑胺治療前后血小板計數(shù)與二氧化碳分壓變化情況Tab 2 Changes of platelet count and PaCO2 before and after linezolid treatment

2.3 血小板計數(shù)與二氧化碳分壓間的相關(guān)性

血小板計數(shù)與PaCO2值間存在顯著性負(fù)相關(guān)（r= - 0.205， P = 0.015），血小板計數(shù)下降程度與給藥前PaCO2值存在顯著性正相關(guān)（r = 0.350，P = 0.016）。見表2。

2.4 血小板下降程度與聯(lián)用其它抗菌藥物品種數(shù)和利奈唑胺使用療程相關(guān)性

如表3所示，三組間患者合用其它抗菌藥物品種數(shù)及使用利奈唑胺療程未見顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05），患者血小板下降程度與合用其它抗菌藥物品種數(shù)及使用利奈唑胺療程也未見顯著相關(guān)性（r = - 0.029，P = 0.845；r = - 0.090，P = 0.549）。

表3 血小板下降程度與聯(lián)用其它抗菌藥物品種數(shù)和利奈唑胺使用療程的相關(guān)性Tab 3 Correlation of the degree of thrombocytopenia and the number of other antibiotics and the course of treatment of linezolid

3 討論

血小板減少是限制利奈唑胺臨床使用的最常見原因，眾多研究推測，藥物干擾線粒體功能進而抑制血小板從成熟巨核細(xì)胞中釋放是其產(chǎn)生血小板減少的最主要機制[6-7]，結(jié)合巨核細(xì)胞骨髓源性的普遍認(rèn)知，既往研究藥源性血小板減少機制多集中于評價藥物造成的“骨髓損傷”。近期，有權(quán)威研究以動物實驗證實，肺臟也是巨核細(xì)胞存在的主要臟器，且肺臟中的巨核細(xì)胞具備生產(chǎn)血小板的能力可能超過骨髓[5]，并具備骨髓受損時造血能力的代償性恢復(fù)功能。因此，肺功能下降可能是繼發(fā)性血小板減少的潛在機制。

本研究回顧性分析了利奈唑胺相關(guān)血小板減少患者治療前后PaCO2的變化情況并進行了相關(guān)性分析，結(jié)果表明，患者血小板計數(shù)下降程度與基礎(chǔ)PaCO2值間存在顯著性正相關(guān)，患者治療過程中的血小板計數(shù)變化與PaCO2值間存在動態(tài)性負(fù)相關(guān)，提示基礎(chǔ)PaCO2水平可能具備預(yù)測和評價利奈唑胺或其它藥源性血小板減少的重要作用。

PaCO2水平常用于評判呼吸性酸堿平衡障礙，并可在一定程度上客觀反映出呼吸系統(tǒng)損傷患者的疾病性質(zhì)和程度。肺功能受損時，通氣功能或彌散功能發(fā)生障礙，外排CO2能力下降，PaCO2水平上升[8]，PaCO2水平是回顧性分析中為數(shù)不多的呼吸功能客觀評價指標(biāo)之一。但肺功能損傷對肺臟巨核細(xì)胞儲存能力、血小板生成能力是否存在影響尚且未知。肺臟是全身唯一直接與外界氧接觸的器官，有研究[9]證實，其較高的含氧濃度可能是誘導(dǎo)巨核細(xì)胞定向移行的主要因素。巨核細(xì)胞可通過血小板膜糖蛋白Ib-血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）信號促進血小板前體的生成[10]，而肺動脈中恰恰含有大量vWF。因此，降低肺組織含氧比例（PaCO2升高），抑制信號分子產(chǎn)生或釋放，進而調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞向肺移行和釋放血小板可能為PaCO2與血小板計數(shù)存在顯著性負(fù)相關(guān)的潛在機制。此外，肺炎發(fā)生時，血清血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平也有明顯增加，但是否對外周血小板計數(shù)存在影響尚存爭議[11]。

造血干細(xì)胞代償能力極強，日常處于靜止?fàn)顟B(tài)在骨髓或移行至肺臟中儲備，僅有肺功能損傷尚不足以引起血小板顯著性下降。本研究入組患者均患有肺部感染，肺功能失代償，即存在與利奈唑胺的骨髓抑制作用相疊加而加重血小板減少的可能性。因此，納入非肺損傷患者的對照研究將成為下一步研究的重點。

此外，本研究入組患者達(dá)到血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的有21人，平均利奈唑胺使用療程低于文獻報道的7至14 d甚至更長時間[12-13]，未見合用抗菌藥物品種數(shù)、利奈唑胺療程對血小板下降程度的顯著影響，可能與本研究入組樣本量偏小、患者年齡較大、病情較重、合并其它影響因素較多等原因有關(guān)，需進一步增加樣本量予以驗證。

綜上所述，本研究以PaCO2為觀察重點，證實了肺功能損傷與血小板下降存在相關(guān)性，從臨床角度驗證了肺臟造血功能理論，為預(yù)測利奈唑胺引起血小板減少提供了新的觀察指標(biāo)，為預(yù)防和治療藥源性血小板減少提供了新思路。